[发明专利]一种吉非替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种吉非替尼的制备方法。

背景技术

吉非替尼，英文名为Gefitinib，是阿斯利康公司研制的一种口服表皮生长因子受体 (EGFR)络氨酸激酶抑制剂，2002年在日本上市，用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。 2005年以商品名易瑞沙在中国上市，用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞 肺癌。

吉非替尼的化学名称为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉， 具体结构如下：

目前关于吉非替尼的制备的研究较多，其中，WO2004024703公开了一种吉非替尼的 制备方法，具体路线如下：

该路线以异香兰素为起始原料，经过氰化、接吗啉侧链、硝化、还原、水解氰基，环合， 氯代和芳香胺亲核等得到吉非替尼。该方法氰基的水解比较难控制，存在过度水解成羧酸的 副产物，并且，吗啉侧链在水解步骤以及氯化步骤容易掉，使得产物大大降低以及目标产物 纯化困难，条件控制苛刻，不利于工业化生产。

CN102584720B公开了一种吉非替尼的制备方法，具体路线如下：

该方法使用SOCl2氯化，氯化反应完成直接蒸除SOCl2，然后与芳香胺反应，直接蒸除氯 化试剂对设备造成腐蚀也不利于安全操作，而直接与芳香胺进行亲核反应，

而还有一些吉非替尼的制备方法例如CN1300118C，具体合成路线如下：

这些方法路线主要以4-羰基喹啉母体为中间体先经过氯化、然后与芳香胺亲核，最后偶 联接吗啉侧链，得到目标产物。该方法该合成路线中，芳香胺亲核后的基团会影响吗啉侧链 的反应，并且由于羟基为活性基团，致使氯代等步骤副反应多，产率低。

因此，本领域亟需收率高、副产物少的吉非替尼的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有的吉非替尼的制备方法中反应收率低、副产物多等缺 陷，提供一种吉非替尼的制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供一种吉非替尼的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

1)在阴离子交换树脂的存在下，将式I所示的化合物6-(2-吗啉代乙氧基)-7-甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4-酮与磺酰氯在乙腈中进行接触反应，反应结束后冰水淬灭，二氯甲烷萃取， 减压浓缩，得到式II所示化合物6-(2-吗啉代乙氧基)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉，其中接触反应 的温度为55-60℃；

2)将步骤1)得到式II所示化合物6-(2-吗啉代乙氧基)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉、氯化镍 和TMEDA加入反应容器中搅拌20-30min，然后加入3-氯-4-氟代苯胺在THF中50-55℃下 进行取代反应得到吉非替尼；

在本发明中，为了进一步提高反应的收率，优选情况下，在步骤1)中，6-(2-吗啉代乙 氧基)-7-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮与磺酰氯的用量的摩尔比为1：1.2-1.6；阴离子交换树 脂的用量为6-乙酰氧基-7-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮重量的30-50％。进一步优选情况下， 6-(2-吗啉代乙氧基)-7-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮与磺酰氯的用量的摩尔比为1：1.2-1.3； 阴离子交换树脂的用量为6-乙酰氧基-7-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮重量的40-45％。

在本发明中，所述阴离子交换树脂的性质不仅会影响氯化反应的进行，还会影响喹唑 啉中氮杂环的稳定性，优选情况下，所述阴离子交换树脂为弱碱型阴离子交换树脂。作为 市售品，所述弱碱型阴离子交换树脂可以为303弱碱性环氧系阴离子交换树脂、D301大孔 弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂或D311大孔丙烯酸系弱碱性阴离子交换树脂等。