[发明专利]微波法合成硫酸头孢匹罗的方法

说明书

本发明公开了微波法合成硫酸头孢匹罗的方法，其特征在于，包括步骤：(1)称取7‑氨基头孢烷酸和AE‑活性酯，混合后研磨均匀，之后加入2,3‑环戊烯并吡啶和浓硫酸；(2)300W微波反应1～2分钟，450W微波反应1～2分钟，750W微波反应2～3分钟；(3)反应结束后，将反应残余物加入去离子水中，搅拌混匀后过滤，取滤液，除去溶剂，得白色固体，即硫酸头孢匹罗。其采用微波法，且为一锅法合成，制备步骤简单，不使用反应溶剂也不需要昂贵的催化剂，即可高收率得到高纯度的产品。

技术领域

本发明涉及一种合成方法，具体涉及一种微波法合成硫酸头孢匹罗的方法。属于医药技术领域。

背景技术

头孢匹罗系第四代新型超广谱头孢菌素，是由德国Hoechst公司开发的，于1992年在瑞典首先上市。临床上头孢匹罗通常被制成硫酸盐的形式，即硫酸头孢匹罗，其能很好地在肠胃中被吸收。其具有广谱抗菌活性，对葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌及肠球菌均有效。对绿脓杆菌的效果与头孢他啶相似，对很多耐抗生素的病原菌均有良好疗效。临床主要用于严重的呼吸道、尿道感染及皮肤和软组织等感染。头孢匹罗不良反应较少，耐受性较好，不良反应如皮疹等过敏反应、腹泻等胃肠功能紊乱、轻微可逆的化验改变等与第一代头孢菌素类似。

目前合成头孢匹罗都是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA，即下列反应式中的Ⅰ)作为原料，主要有两条路线：①7-ACA先与氨噻肟酸的活性衍生物发生酰化反应，生成头孢噻肟酸，然后再和2,3-环戊烯并吡啶发生取代反应生成头孢匹罗；②先和2,3-环戊烯并吡啶进行取代反应，再进行酰化反应，得到目标产物。

路线①反应式如下(其中的R1为卤素，-O-，或-S-)：

路线①中酰化反应制备头孢噻肟酸是比较成熟的工艺，关键在于下一步的取代反应，现有文献中公开的合成方法存在以下问题：反应收率低，需要柱层析等不适合工业化生产的分离手段，催化剂较为昂贵或者对水敏感，对反应条件要求高，生产难度大等。

路线②反应式如下(其中的R1为卤素，-O-，或-S-)：

路线②与路线①相比，收率略有提高，但其更依赖于一些较为昂贵的催化剂，反应成本高，即便如此，其反应收率仍然不能满足工业化生产的基本要求。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种微波法合成硫酸头孢匹罗的方法，其采用微波法，且为一锅法合成，制备步骤简单，不使用反应溶剂也不需要昂贵的催化剂，即可高收率得到高纯度的产品。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

微波法合成硫酸头孢匹罗的方法，包括步骤：

(1)称取7-氨基头孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ)和AE-活性酯(AEMA，化合物Ⅶ)，混合后研磨均匀，之后加入2,3-环戊烯并吡啶(化合物Ⅳ)和浓硫酸(98w.t.％)；

(2)300W微波反应1～2分钟，450W微波反应1～2分钟，750W微波反应2～3分钟；

(3)反应结束后，将反应残余物加入去离子水中，搅拌混匀后过滤，取滤液，除去溶剂，得白色固体，即硫酸头孢匹罗；