[发明专利]一锅法制备头孢吡普的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备方法，具体涉及一种一锅法制备头孢吡普的方法。属于医药技术 领域。

背景技术

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是临床常见的致病菌之一，已上市的头孢菌素类 药物大多对其无效。由瑞士巴塞利亚公司(BasileaPharmaceutica)开发的全球首个抗MRSA 头孢菌素类药物头孢吡普于2008年6月先后在加拿大和瑞士上市，被批准用于治疗复杂性 皮肤及皮肤结构感染，包括糖尿病足的感染。头孢吡普的结构式如下：

头孢吡普为广谱头孢菌素类药物，其抗菌谱包括MRSA、万古霉素中度耐药金黄色葡 萄球菌(VISA)和万古霉素耐药金黄色葡葡球菌(VRSA)等。头孢吡普是吡咯烷酮头孢 菌素类药物，对革兰阳性菌、革兰阴性菌以及厌氧菌都有抗菌活性，是第一个对MRSA和 VRSA有效的头孢菌素类药物，其应用前景广阔。与头孢吡肟比较，头孢吡普具有更广的 革兰阳性菌抗菌谱，而革兰阴性菌抗菌谱相似。

与其他β-内酰胺类抗生素一样，头孢吡普也是通过作用于青霉素结合蛋白(PBPs)， 抑制细菌细胞壁的合成而发挥其抗菌活性。头孢吡普与葡萄球菌属的PBP1a、PBP1b、 PBP2x、PBP2a、PBP2b和PBP3均能结合，其中与MRSA耐药有关的PBP2a具有高度的亲 和力，因而头孢吡普对MRSA具有良好的抗菌活性，这也是其区别于其他头孢菌素的主要 特征。另外，头孢吡普还能与大肠埃希菌的PBP2、PBP3以及铜绿假单细胞菌的PBP1a、 PBP1b、PBP2、PBP3和PBP4结合，从而发挥对这些细菌的抗菌活性。

现有的头孢吡普的制备方法需要使用特殊的氧化剂，增加了工艺难度；或者需要进行 氨基或羧基保护，之后又要进行脱保护，步骤繁琐，生产成本高。而且，普遍产率不高， 纯度也得不到保证。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种一锅法制备头孢吡普的方法。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一锅法制备头孢吡普的方法，包括步骤：化合物Ⅰ和化合物Ⅱ在有机碱的催化下，经 酰胺化反应1～2小时制备得到化合物Ⅲ，接着加入三苯基膦，在碘化钾催化作用下反应1～ 2小时制备得到季磷盐Ⅳ，然后加入化合物Ⅴ，室温条件(25℃)下发生维悌希反应，反应 2～3小时，后处理即得头孢吡普；其中，化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、三苯基膦和化合物Ⅴ的物 质的量之比为1：1.1～1.2：1.1～1.2：1.1～1.2；其反应式如下：

优选的，后处理步骤为：加入与反应液同等体积的去离子水，并用5w.t.％碳酸氢钠溶 液调节至中性，分离出有机相，干燥，减压浓缩至干，残余物用异丙醇重结晶即得白色固 体头孢吡普。

优选的，所述有机碱为三乙胺。

优选的，化合物Ⅰ与有机碱的物质的量之比为1：0.03。

优选的，化合物Ⅰ与碘化钾的物质的量之比为1：1.3。

优选的，维悌希反应的溶剂为甲醇或异丙醇。

优选的，化合物Ⅰ与维悌希反应催化剂的物质的量之比为1：0.03。

进一步优选的，维悌希反应的催化剂为甲醇钠或叔丁醇钾。

本发明的有益效果：

本发明的制备方法避免了使用特殊氧化剂，同时避免了官能团保护和脱保护反应，有 效降低了工艺难度，生产成本低，能够高收率获得高纯度的头孢吡普，并且，有效避免了 放大效应，特别适用于工业化生产。

另外，本发明为一锅法反应，无需中间产物的提纯，步骤简单，室温条件反应即可， 大大提高了生产效率。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释 本发明，并不对其内容进行限定。

本发明的反应路线如下：

实施例1：