[发明专利]一种合成醋酸阿比特龙新方法

说明书

本发明涉及一种合成醋酸阿比特龙新方法，属于药物合成领域，更具体地说，涉及治疗晚期前列腺癌药物醋酸阿比特龙新的合成方法以及合成方法中涉及到的新的中间体化合物的制备方法。本发明采用醋酸妊娠双烯醇酮为原料，经甲基R基亚砜锂试剂的加成和重排反应得到丙烯醇产物3，丙烯醇3经氧化及杂D‑A、异构化、乙酰化等反应合成目标化合物醋酸阿比特龙。本发明解决了现有技术存在的合成原料较贵的成本问题，提供了一种收率高，环境污染小，纯化简便的制备阿比特龙和醋酸阿比特龙的方法，此法比较易于放大到工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新型的制备阿比特龙和醋酸阿比特龙的方法。

背景介绍

阿比特龙(abiraterone)是甾体类孕酮衍生物，是CYP17

(17α-羟化酶和C17,20-裂解酶)的选择性、不可逆甾体类抑制剂，通过抑制酶活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成。

醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)是阿比特龙的前体药，

在体内可以迅速转化为阿比特龙，醋酸阿比特龙与阿比特龙相比具有更高的生物利用度和稳定性(水解等)。因此醋酸阿比特龙获得批准上市，学名(3β)-17-(3-pyridinyl)-Androsta-5,16-dien-3-ol Acetate，其结构如(1)所示。

美国食品药品管理局(FDA)于2011年4月批准醋酸阿比特龙上市，商品名：Zytiga；用于治疗晚期前列腺癌。醋酸阿比特龙可以降低睾丸素的产生，从而阻止癌细胞的生长，与泼尼松联用可以治疗晚期前列腺癌，延长前列腺癌患者的生命。与目前的常规治疗方法相比，疗效更好，副作用更低，开创了抗雄激素治疗的先河。

目前文献报道的主要方法为：

(1)以醋酸脱氢表雄酮作为初始原料，先制备它的三氟甲磺酰衍生物，然后和二乙基(3-吡啶基)硼烷偶联，两步得到目标化合物醋酸阿比特龙(见专利WO2006021777)。该路线的优点是合成路线较短；缺点是反应过程会产生很多难分离的副产物，难放大生成。此外由于合成中使用了价格较昂贵的三氟甲磺酸酐和二乙基(3-吡啶基)硼烷，因而合成成本较高。

(2)为降低原料成本，先将原料醋酸脱氢表雄酮中的酮羰基转化成腙，再经历碘代、Suzuki偶联反应得到醋酸阿比特龙(见专利CN102816200)。该合成路线与前路线相比虽然在步骤上多了一步，但采用了较便宜的试剂，降低了成本也减少了副产物。但其原料醋酸脱氢表雄酮和二乙基(3-吡啶基)硼烷的价格较高。

(3)为降低原料成本，将原料醋酸脱氢表雄酮换成醋酸妊娠双烯醇酮，先经过肟化反应得到羟胺化合物，然后经过重排反应得到酰胺化合物，再在盐酸作用下水解得到醋酸脱氢表雄酮(见专利CN201210245957.3)。由醋酸脱氢表雄酮出发经两到三步转化到醋酸阿比特龙。

鉴于现有以醋酸脱氢表雄酮作为原料的合成路线合成成本较高，而由醋酸妊娠双烯醇酮作为原料则存在路线较长，而且也没有避开另一个较贵的原料，即二乙基(3-吡啶基)硼烷。因此为了避开国外专利仿制合成此药物，急需发展一种新型的替代合成路线，满足便捷、经济和大规模生产制备醋酸阿比特龙的要求。

发明内容

本发明的目的在于避开国内外专利及降低合成成本，提供一条便捷、经济的制备醋酸阿比特龙的方法。

本发明的阿比特龙与醋酸阿比特龙的制备方法，其包括以下步骤：