[发明专利]一种用于判断靶向单克隆抗体治疗肿瘤疗效的预测分子

说明书

本发明公开了一种用于判断靶向单克隆抗体治疗肿瘤疗效的预测分子。本发明提供了检测PRSS1表达量的物质在制备检测待测肿瘤细胞是否对靶向EGFR单克隆抗体耐药产品中的应用；或检测PRSS1表达量的物质在制备检测待测肿瘤患者是否对靶向EGFR单克隆抗体耐药产品中的应用；本发明的实验证明，PRSS1可作为一种辅助临床用药的疗效检测分子，即临床上通过监测患者体内PRSS1的表达水平，可预测患者对单克隆抗体的疗效，并及时更换有效的治疗方案，以提高患者的疗效、改善患者的生活质量。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，尤其涉及一种用于判断靶向单克隆抗体治疗肿瘤疗效的预测分子。

背景技术

结直肠癌(colorectal cancers,CRC)是全球常见的恶性肿瘤，它的发病与遗传因素和环境因素相关，其发病分子机制主要有：遗传不稳定性增加、甲基化表型以及K-ras、B-raf等基因的突变。结直肠癌患者中40％-50％在确诊时已经有远处转移，即使接受了根治性手术切除的患者，最终仍然有50％以上出现复发性转移，因此转移性结直肠癌(mCRC)的药物治疗尤为重要。虽然伊立替康(Irinotecan)、奥沙利铂(Oxaliplatin)及氟尿嘧啶(Fluorouracil)等针对CRC的化疗药物虽然能提高mCRC的疗效，但患者的中位生存期仍不到2年。进入21世纪以来，靶向EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗(Cetuximab)和帕尼单抗(Panitumumab)成为mCRC治疗的一个突破。

西妥昔单抗是人-鼠嵌合的IgG1单克隆抗体，而帕尼单抗则是完全人源化的IgG2单克隆抗体。它们与EGFR均有非常高的亲和力，可竞争性阻断EGFR与其配体-表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)等的结合，从而阻断EGFR下游的信号转导途径。EGFR下游的主要信号通路为RAS–RAF–MEK–ERK–MAPK和PI3K–AKT–mTOR，前者主要参与肿瘤细胞的增殖，后者则主要参与肿瘤细胞的存活、侵袭和转移。因此，西妥昔单抗和帕尼单抗可以抑制肿瘤细胞的生存、增殖、侵袭和转移。然而，无论是西妥昔单抗还是帕尼单抗，其价格都相当的昂贵，而且，西妥昔单抗和帕尼单抗单药治疗mCRC的效率并不理想，仅为8％-13％；即使与mCRC的主要化疗方案FOLFOX、FOLFIRI联合用药，有效率较常规的化疗方案也仅提高8％-16％。基于这两方面，提高或改善靶向EGFR单克隆抗体的疗效成为了迫切需要解决的问题。而导致靶向EGFR单克隆抗体治疗mCRC有效率不高的主要原因是存在极其严重的耐药问题，所以，探索靶向EGFR单克隆抗体的耐药机制并找到解决方案成为提高其疗效的重中之重。

靶向EGFR单克隆抗体的耐药分子机制极为复杂，包括原发性耐药分子机制和继发性耐药分子机制。关于靶向EGFR单克隆抗体治疗mCRC原发性耐药分子机制的研究主要集中在EGFR及其配体的分子改变和细胞内参与EGFR信号转导的分子的改变。细胞内参与EGFR信号转导的分子改变主要有K-ras、N-ras、Braf、Pi3k等的突变以及Pten的缺失。临床上，即使是西妥昔单抗治疗有效的患者，其缓解期也最多持续12-18个月，几乎所有的患者最终都会出现肿瘤的进展，形成对西妥昔单抗的继发性耐药。目前对靶向EGFR单克隆抗体继发性耐药分子机制的研究主要包括：西妥昔单抗作用下引起的Egfr的分子改变、amphiregulin和epiregulin表达下调、K-ras基因突变或扩增、Pten基因不稳定性增加或缺失、SKF(Src家族激酶，非受体酪氨酸激酶C)高表达、肿瘤细胞发生表皮间充质转化(epithelial-mesenehymal transition,EMT)、Hedgehog信号通路的GLI1表达升高等。

PRSS1基因编码一种丝氨酸蛋白酶，这个酶主要由胰腺分泌，但其在肿瘤中也有表达。目前对该分子的研究仅局限于胰腺炎等炎症中。

发明内容

本发明的一个目的是提供检测PRSS1表达量的物质的用途。

本发明提供的检测PRSS1表达量的物质在制备检测待测肿瘤细胞是否对PRSS1识别的单克隆抗体耐药产品中的应用；