[发明专利]经呼吸道递送的纳米1H‑19F‑23Na多核磁共振分子成像探针及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种纳米分子成像探针及其制备方法，特别涉及一种用于肺癌诊断及分型的多核磁共振分子成像探针及其制备方法。属于医学诊断技术领域。

背景技术

肺，位于胸腔内，是用来呼吸的内脏，是气体交换的场所。肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮，故亦称支气管肺癌。肺癌位置深在，处于含气肺组织之中。以分子靶点(基因、蛋白)多态性及细胞表观遗传学差异为依据的肿瘤分子分型，直接关系到肿瘤分子靶向治疗方案的选择，可以减少盲目性，增加针对性。经呼吸道途径递送分子成像探针进行肺癌分子成像具有众多优势：①能够通过呼吸系统使探针直接作用到肺部，可避免许多生物屏障对其的阻碍、降解、代谢等作用，给药直接。可以直接进入肺癌微小病灶。②给药方便，能随时停止，避免探针注入过量。而且，③探针能够透过黏膜下毛细血管直接进入体循环，避免胃肠道酶和酸的降解作用及肝首过效应。此外，④肺黏膜上的酶活性低，探针所携载的生物分子或药物等不易被降解破坏。而目前传统的成像对比剂及分子成像探针主要是以静脉注射型为主，因此，如能根据肺癌所在的解剖结构位置特点开发出可通过呼吸道途径递送的分子成像探针将为改变肺癌的诊疗现状带来希望。

磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)有极好的软组织穿透力、软组织对比分辨率高、可多参数成像、无需重建的任意断面成像、无骨伪影、无放射线损伤，MRI对叶及叶以上支气管管壁增厚及官腔狭窄可以做出明确诊断。对于CT平扫较难区分的肿块和继发性肺不张，MR在鉴别肺癌与继发性改变方面有较大优势。而对于较大结节或肿块，MRI能较好的显示病灶的形态学特征，对于病灶内部结构如空泡、空洞、细支气管的显示也与CT相仿，在判断胸膜凹陷是否存在、位置、形态及内容物方面都明显优于CT，重要的是MRI除常规扫描方法外，尚具备弥散成像、波谱分析、功能成像等技术可用于显示病变的功能信息。综上，MRI用于肺实质成像具有众多优势，MRI优秀的软组织显示能力，多序列以及功能成像的特点 可以帮助更好的捕获肺癌病变的组织学特性，但是在临床实际检查中，对于肺部疾病的诊断，往往倾向于使用PET、CT或PET-CT联用，较少使用MRI，究其原因，以往因受肺实质质子密度低，呼吸运动及心脏搏动伪影等因素影响，早期仅局限于对纵膈淋巴结，胸壁和胸膜病变的研究，肺部成了磁共振成像的“禁区”。但是，随着MRI成像技术的发展，快速成像序列的开发，联合并行采集技术，呼吸和心电门控的应用，磁共振肺部成像质量得以稳定的提高，国内外研究已越来越关注MRI在肺实质成像方面的应用。但MRI的不足之处在于其检测灵敏度低，因此，开发新型经呼吸道途径递送的MRI分子成像探针，直接作用于肺癌病灶，可提高MRI检测灵敏性，充分发挥MRI的高分辨解剖学特性，将成为肺癌分子影像领域研究有力和强大的工具。

全氟化碳(Perfluorocarbon,PFC)是一种优异的MRI成像对比剂。F是位于氢后最适于MR成像的原子核，尽管其灵敏性相当于氢的83％，但生物体中大量氢质子的存在使得¹H-MRI的本底信号高，而正常体内含氟成分很少，在体内研究中引进氟成像探针测定时无本底信号干扰，这使得¹⁹F-MRI技术灵敏度高并可直接测定目标组织或器官中的探针及其代谢产物水平，并能对代谢过程进行无损动态观察。全氟化碳安全无毒，可被用作血液替代品，因此具有良好的安全性、高度的特异性(探针本身本底信号低)、适宜的半衰期，代谢途径为通过肺排除体外，因此，适宜于肺部磁共振成像研究。特别地，全氟化碳沸点低，化学性质稳定，具有良好的呼吸气体运载能力，每100mL PFC中O₂的溶解量约为49～55mL，是血液溶解量的2倍；CO₂溶解量为160～210mL。PFC对气体溶解和释放快，对O₂、CO₂的溶解和释放时间分别是血红蛋白的1/3和1/7。PFC的上述特性对改善氧合和肺内气体交换具有直接的促进作用，显示了其用作经呼吸道递送成像对比剂和分子成像探针的良好潜力。

综上，全氟化碳是一种出色的¹⁹F-MRI成像对比剂，其自身的物理化学性质显示了它经呼吸道途径递送的巨大潜力，但是使用全氟化碳作为经呼吸道递送纳米分子成像探针用于肺癌病灶的检出及分子分型在国际上还史无前例。开发出新型经呼吸道途径递送的肺癌成像对比剂和分子成像探针，将有望为肺癌精确成像和新型诊疗模式领域打开一个新的突破口，具有重大的理论和实际意义，极具临床转化价值。