[发明专利]一种孟鲁司特钠的合成方法

说明书

本发明公开了一种孟鲁司特钠的制备方法，本法采用一锅法，以2‑(2‑(3‑(2‑(7‑氯‑2‑喹啉基)乙烯基)苯基)‑3‑氧代丙基)苯基)丙醇为起始原料，与1‑(巯甲基)‑环丙基乙酸乙酯反应，然后在碱作用下水解得到孟鲁司特钠。经提纯后可得到生成物几乎不损失、纯度较高的孟鲁司特钠。本方法反应条件温和，易于操作，能得到收率高、纯度高的产物，适合于大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及孟鲁司特钠的制备方法。

背景技术

孟鲁司特钠(Montelucast Sodium)的化学名称是：1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸钠，常用于治疗哮喘，也可用作抗敏剂。该化合物首先由加拿大默克公司开发生产，药物商品名“顺尔宁”，于1998年在欧美上市，在2002年进入中国市场，通过抑制白三烯的生物合成，起到抑制哮喘的作用。孟鲁司特钠结构式如下：

专利CN1420113A报道了一种以2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯为原料合成孟鲁司特钠的方法，其合成路线如下:

此路线甲磺酰酯在格氏试剂的作用下生成目标产物(1)的同时还生成了大量的副产物(2)，极大的降低了目标产物的收率。

另外，专利EP0737186B1报道了一种以2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯为原料的制备孟鲁司特钠的方法，其制备路线如下：

此路线除了用到-25℃低温外，还用到易燃和危险的化学品，如正丁基锂，不适于生产化。

虽然孟鲁司特钠合成路线很多，大多路线繁杂，使用催化剂造成环境污染，经济成本高，不利于大规模生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应简单，却能得到高收率、高纯度的孟鲁司特钠盐制备方法，采用一锅法反应，适用于工业化生产。

本发明所述孟鲁司特钠盐制备方法，具体步骤为：

第一步，向体系中加入I 2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇与磺化试剂，发生磺酰化反应；

第二步，在第一步的反应后，向体系中加入III 1-(巯甲基)-环丙基乙酸甲酯，发生亲核取代反应；

第三步，在第二步的反应后，向体系中加碱的水溶液，然后加入相转移催化剂或醇类溶剂，反应即得孟鲁司特钠盐。

第四步，在第三步的反应后，向体系中加入弱酸，孟鲁司特钠盐与弱酸反应生成孟鲁司特酸，有机溶剂萃取，浓缩得孟鲁司特酸固体。

第五步，将第四步浓缩所得孟鲁司特酸碱反应生成孟鲁司特钠，干燥即为最终产品。

第三步加入相转移催化剂和/或醇类溶剂，使反应前三步反应不需要经过提纯处理中间体，省去繁杂的操作过程，节约成本和时间，即可较快的发生反应，减少杂质生成，提高反应收率，得到90％～95％的高收率、99.0％以上高纯度的孟鲁司特钠盐。

具体合成路线如下：

所述体系中的溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的至少一种。