[发明专利]来源于共生发酵生成物的基质金属蛋白酶抑制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种基质金属蛋白酶抑制剂，特别是涉及一种来源于共生发酵生成物的基质金属蛋白酶抑制剂及其于口服组合物、皮肤外用组合物以及医药组合物的应用。

背景技术

基质金属蛋白酶是一群基质金属蛋白酶(matrix metallopoateinase；MMP)的总称，其具有裂解胶原和细胞外基质(extracelluar matrix；ECM)的能力。目前已发现至少28个不同种类的基质金属蛋白酶，每种基质金属蛋白酶可分解不同的细胞外基质。

MMPs除对细胞外基质(ECM)和基底膜的降解外，它们在调控细胞因子、生长因子、激素和细胞黏附分子受体等的合成和分泌中发挥重要作用，进而参与发育、进化、形态发生、组织重塑、血管新生、关节炎、心血管疾病、中风、多发性硬化症、神经退行性疾病、过敏以及癌症等一系列生理和病理过程。在上述MMP中，第2型MMP(MMP-2)属于明胶酵素，第9型MMP(MMP-9)与肿瘤转移及血管新生特别相关，MMP-2与MMP-9可透过促进微血管新生与分解组织，帮助肿瘤细胞向外扩散、移行与浸润。

过去研究显示，基质金属蛋白酶的活性可以被内源性抑制因子，例如基质金属蛋白酶抑制因子(TIMPs)、α2巨球蛋白肝素以及RECK蛋白所调控，藉此调控基质金属蛋白酶的分泌量。然而，内源性抑制因子的生物功能的多样性以及系统蛋白给药技术上的困难，使得内源性抑制因子在临床应用中受到较大的阻碍，因此研发人员尝试由天然来源产物中，试图筛选出基质金属蛋白酶抑制剂。

目前已知天然来源产物中，黄芩、肉桂、卫矛、厚朴、华钩藤、海绵等提取物，具有抑制基质金属蛋白酶活性的活性。然而，上述具有抑制基质金属蛋白酶的天然来源产物对于MMPs的选择性不高，口服利用度低、代谢不 稳定、生物毒性大、临床实验的副作用较大甚至无法达成预期的功效。

有鉴于此，亟需开发一种天然来源产物，以提供具有抑制基质金属蛋白酶活性的产品。

发明内容

本发明的一方面是在提供一种来源于共生发酵生成物的基质金属蛋白酶抑制剂，其包含共生发酵生成物，且此共生发酵生成物为于植物性培养基中以多种发酵菌株经共生发酵步骤以及固液分离步骤而得。

本发明的另一方面是提供一种皮肤外用组合物，包含上述基质金属蛋白酶抑制剂作为有效成分。

本发明的又一方面是提供一种基质金属蛋白酶抑制剂用于制备抑制基质金属蛋白酶的口服组合物，其是以上述基质金属蛋白酶抑制剂作为有效成分。

本发明的再一方面是提供一种基质金属蛋白酶抑制剂用于制备抑制基质金属蛋白酶的医药组合物，其是以上述基质金属蛋白酶抑制剂作为有效成分，且共生发酵生成物具有抑制基质金属蛋白酶的活性。

根据本发明的上述方面，提出一种来源于共生发酵生成物的基质金属蛋白酶抑制剂，其是于植物性培养基中以多种发酵菌株经共生发酵步骤以及固液分离步骤而得，其中前述共生发酵步骤是于37℃下进行70小时至100小时，且前述发酵菌株选自于由多种乳酸菌菌株以及至少一非乳杆菌属菌株所组成的族群中的至少8者。

依据本发明一实施例，上述乳酸菌菌株包括多种双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.)菌株和/或乳杆菌属(Lactobacillus spp.)菌株。

依据本发明一实施例，上述双歧杆菌属选自于由青春双歧杆菌(B.adolescentis；BCRC 14606、BCRC 14607、BCRC 14608、BCRC 14658和/或BCRC 80247)、两叉双歧杆菌(B.bifidum；BCRC 11844、BCRC 11845、BCRC 14613、BCRC 14614、BCRC 14615、BCRC 14630和/或BCRC14670)、短双歧杆菌(B.breve；BCRC 11846、BCRC 12584、BCRC 14601和/或BCRC 14612)、长双歧杆菌(B.longum；BCRC 11847、BCRC 12585、BCRC 14602、BCRC 14634和/或BCRC 14664)及上述的任意组合所组成的族 群。