[发明专利]一种新型胆囊收缩毒受体拮抗剂类似物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类新型阿斯普尼辛类似物的合成及其合成方法，具体涉及一种新型 胆囊收缩毒受体拮抗剂类似物及其合成方法。

背景技术

在已有药物的基础上，利用有机合成手段设计合成药物及其衍生物，并结合生物 活性测试开展药物的筛选，对于新药研发具有重要的科学和现实意义。许多药物在临床使 用过程中，因种种缺陷而受到限制或被淘汰，如半衰期短，导致服用不便等。因此为增加药 效，改善吸收，延长作用时间及减少副作用等，将一些已应用于临床的药物作为先导化物进 行研究已是新药研发的主要来源之一。著名的囊收缩素拮抗剂地伐西匹(devazepide)就是 由阿斯普尼辛(asperlicin)—是从蒜曲霉菌属中得到的非肽类胆囊收缩素拮抗剂优化得 到。

1985年，阿斯普尼辛(asperlicin)被Merk公司的Goetz研究小组从一种名叫 aspergillusalliaceus(一种曲酶菌)的代谢产物中首次分离【Goetz,M.A, J.Antibiot.1985,36,1633；Liesch,J.M,J.Antibiot.1985,36,1638】，三年之后，另外四种 同源吲哚生物碱asperlicinB、C、D、E接着被该小组从该霉菌代谢产物中分离出来 【Liesch,J.M,J.Antibiot.1988,39,878；Houck,D.R,J.Antibiot.1988,39,882】，并进行了 一系列的生物活性测试。研究结果表明，asperlicin系列化合物对于人体细胞内的胆囊收 缩毒受体(CCK_A)有很好的抑制作用，且其中asperlicin的抑制效果非常优异，因此被发展 成为一种良好的胆囊收缩素受体拮抗剂先导化合物【Sun,H.H,J.Antibiot.1994,47,599； Houck,D.R,J.Antibiot.1988,39,882；EvansB.E,J.Med.Chem.1987,30,1229】。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型胆囊收缩毒受体拮抗剂类似物及其合成方法，本发 明所制得的目标化合物为全新化合物，且合成路线较短，各步骤操作分离简单，产率较高， 试剂均为常用廉价试剂，适合大量生产。

本发明的技术方案如下：

一种新型胆囊收缩毒受体拮抗剂类似物，它具有如下结构：

一种新型胆囊收缩毒受体拮抗剂类似物的合成方法，包括以下步骤：

1)在0～120℃下，将5-甲氧基靛红酸酐溶于三乙胺的水溶液中，制成0.1～ 1.0mol/L溶液，再加入1个当量的L-甲硫氨酸，搅拌至反应完全，减压浓缩除去水分，得到反 应中间体，该中间体无需分离纯化，直接进行下一步反应；

2)在0～180℃下，将步骤1)中制得的反应中间体加入DMSO中溶解并搅拌至反应完 全，加入冰水淬灭，经乙醚萃取、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩、纯化后得到相应 的七元环产物1；

3)在-20～40℃下，将七元环产物1溶于一种干燥的醚类溶剂中，制成0.10～ 0.50mol/L溶液，先加入二异丙基乙胺和催化剂，并在惰性气体保护中缓慢加入2-硝基芳基 酰氯(R＝H或C1～C10烷基)，继续搅拌至反应完全，加入饱和氯化铵淬灭后，经二氯甲烷萃 取、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩、纯化后得到化合物2；

4)在-100～50℃下，将化合物2溶于一种干燥的苯类溶剂中，制成0.1～1.0mol/L 溶液，并加一定量的冰醋酸，使化合物2浓度为0.1～1.0mol/L，之后缓慢加入4-10个当量的 锌粉，搅拌至反应完全，加入冰水淬灭、经乙酸乙酯萃取、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干 燥、浓缩、纯化后得到目标产物。

上述过程的反应方程式如下

具体的，步骤1)所述的三乙胺的浓度为

具体的，步骤2)所述的中间体的浓度为0.1～1mol/L。

具体的，步骤3)所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋南中的一种或两种。

具体的，步骤3)所述的二异丙基乙胺加入的量为2-5个当量。

具体的，步骤3)所述的催化剂为成肽类的脱水缩合催化剂，浓度为。

具体的，步骤3)所述的2-硝基芳基酰氯(R＝H或，C1～C10烷基)浓度为。