[发明专利]一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法，特别涉及一种采用2- 溴甲基-1,3-二氧戊烷和氰乙酸乙酯作为起始原料制备4-氯吡咯并嘧啶的 方法。

背景技术

4-氯吡咯并嘧啶是一种重要的医药中间体，其被用作例如治疗甲氨蝶 呤反应不足或不耐受的中度至重度类风湿关节炎成年患者原料药托法替 尼的中间体。目前，其合成方法主要如下几种。

方法一：以丙二酸二乙酯为原料采用如下反应式制备4-氯吡咯并嘧啶 (非专利文献1)。

方法二：以4,6-二羟基嘧啶为原料采用如下反应式制备4-氯吡咯并嘧 啶(专利文献1)。

方法三：以氰乙酸乙酯为原料，采用如下反应式制备4-氯吡咯并嘧啶 (专利文献2)。

已有技术文献

专利文献1：U.S.Pat.Appl.Publ.,20140256941,11Sep2014

专利文献2：PCTInt.Appl.,2010014930,04Feb2010

非专利文献1：YoujiHuaxue,30(6),918-922；2010

发明内容

发明所要解决的课题

本发明旨在解决以往制备4-氯吡咯并嘧啶的工艺过程复杂，条件控制 精度要求高，产物收率低且提纯困难的问题。具体地，本发明通过以下工 艺实现了所述技术目的。

根据本发明一个具体实施方式，提供了一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方 法，其根据如下反应式进行反应，

具体包括如下步骤：

步骤(1)：以碱性物质为催化剂，使作为原料的2-溴甲基-1,3-二氧戊 烷与氰乙酸乙酯反应生成目前尚未见诸报道的2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基) 丙酸乙酯(交底书中指出该物质尚未见诸报道，如果确认，则此物质完全 可以单独申请专利)；

步骤(2)：以碱性物质为催化剂，使通过所述步骤(1)获得的2-氰 基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯与醋酸甲脒发生关环反应，在关环反应 之后，添加盐酸以水解关环得到4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶，该方法为首次 提出，且反应简单，产物收率高，适合工业化生产；

步骤(3)：使通过所述步骤(2)获得的4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶与 三氯氧磷反应，得到4-氯吡咯并嘧啶。

根据本发明的一个实施例，提供了一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法， 其中，所述步骤(1)中2-溴甲基-1,3-二氧戊烷和氰乙酸乙酯的摩尔比为 (0.05～0.5)：1。

根据本发明的一个实施例，提供了一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法， 其中，所述步骤(1)中2-溴甲基-1,3-二氧戊烷和氰乙酸乙酯的摩尔比为 (0.2～0.3)：1。

根据本发明的一个实施例，提供了一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法， 其中，所述步骤(1)是在无溶剂体系或溶剂体系中进行的。

根据本发明的一个实施例，提供了一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法， 其中，当所述步骤(1)在溶剂体系中进行时，所述溶剂为选自以下的一 种或几种混合的溶剂：有机酰胺类溶剂、有机芳香类溶剂以及有机醚类溶 剂。

根据本发明的一个实施例，提供了一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法， 其中，所述有机酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺； 所述有机芳香类溶剂为苯、甲苯或二甲苯；所述有机醚类溶剂为乙醚、异 丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃。

根据本发明的一个实施例，提供了一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法， 其中，所述步骤(1)中的所述碱性物质选自氢化钠、氢氧化钠、氢氧化 锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、双三甲 基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠和二异丙基氨基锂中的一种或几种， 所述碱性物质与2-溴甲基-1,3-二氧戊烷的摩尔比为(0.5～10)：1。即，只 要能够能够提供适当的碱性反应环境，所述碱性物质的种类及其与2-溴甲 基-1,3-二氧戊烷的摩尔比为并不特别受限。

根据本发明的一个实施例，提供了一种4-氯吡咯并嘧啶的制备方法， 其中，所述步骤(1)中的所述碱性物质与2-溴甲基-1,3-二氧戊烷的摩尔 比为(0.8～1.2)：1。