[发明专利]一种含去水卫矛醇的经直肠给药双层缓释栓剂

说明书

本发明是一种含去水卫矛醇双层缓释栓剂及其制备方法，其制剂前端为空白基质，后端为含药高分子缓释部分。缓释的药物，经中、下直肠静脉进入体循环，避免肝脏首过效应和消化道中分解。本发明去水卫矛醇含量优选为40mg。本发明制备的栓剂生产工艺稳定，成本低，具有较好的临床使用价值和社会效益。本发明提供的栓剂经直肠给药，用于治疗慢性粒细胞性白血病。

技术领域

本发明涉及医药发明领域，具体涉及一种用于治疗慢性粒细胞性白血病治疗的药物组合物，具体涉及一种含去水卫矛醇的经直肠给药的双层缓释栓剂。

背景技术

慢性粒细胞白血病(Chronic Myelogenous Leukemia，CML)是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤，全世界白血病年发病例数40万人左右，占各种恶性肿瘤发病率的第六位；可见白血病是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一。其特点为产生大量不成熟的白细胞，这些白细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能够通过血液在全身扩散，导致病人出现贫血、容易出血、感染及器官浸润等；可以发生于任何年龄的人群，但以50岁以上的人群最常见，平均发病年龄为65岁，男性比女性更常见。

慢性粒细胞白血病进展缓慢，根据骨髓中白血病细胞的数量和症状的严重程度，分为三个期：慢性期、加速期和急变期。其中，大约有90％病人诊断时为慢性期，每年约3％至4％慢性期进展为急变期。慢性期中位生存3-5年，一旦转变为急性白血病，则在短期内死亡。目前除异基因造血干细胞移植外，尚无根治办法，但通过药物治疗可以缓解，目前主要的治疗手段即通过药物治疗延长患者的慢性期，提高其生活质量，防止病情的恶化。

到目前为止，同种异基因骨髓移植是迄今治愈CML最有希望的疗法，但其成功率仅为33％左右，且费用高达数十万，病人通常无力负担。因此，临床上主要的治疗手段，仍是经放疗或化疗后，通过药物治疗使患者病情获得缓解。

注射用去水卫矛醇为己糖类抗癌药物。去水卫矛醇的作用机理有：

1、烷化作用：有体外研究报道，DAG通过与DNA上的GGCC序列结合，诱导DNA断裂，从而产生抗肿瘤作用。

2、促进凋亡：二乙酰去水卫矛醇(DADAG)能够通过激活caspase(半胱天冬酶)，诱导HL-60细胞凋亡。Caspase通过降解PARP、核纤层蛋白B、DFF45等底物促进凋亡。

3、抑制增殖：DADAG可明显地抑制肿瘤细胞DNA合成，并呈浓度依赖性。这表明抑制白血病L1210细胞内DNA合成是DADAG杀伤肿瘤细胞的机制之一。

根据以往的临床数据资料，去水卫矛醇能抑制核酸及蛋白等生物大分子合成，对动物的移植性肿瘤有广谱抗肿瘤活性，具有抑制细胞增殖作用的细胞周期非特异性的抗癌药物，对慢性粒细胞白血病有较好的近期疗效，缓解率86％，且显效较快，联合用药可产生协同作用。对各种肿瘤有明显的抑制并通过血脑屏障，对肝肾功能无损害，无血管刺激，为其它一些常见的抗癌药物所不能比拟的。

但注射用去水卫矛醇属静脉注射剂，在剂型上的局限性，使得患者难以坚持长期的缓解治疗；另外，注射时，若药液外渗，可能引起局部组织坏死，形成溃疡。故使用时应防止药液外渗。

根据目前的市场情况，需要研发一种工艺稳定可重复，成本低，给药方便，病人依从性较强的给药制剂。

去水卫矛醇极易溶于水，分子量很小，分子式与分子量为：C₆H₁₀O₄＝146.14，结构式为：

去水卫矛醇分子中的两个三元环不稳定，遇酸碱易开环，失去治疗作用。根据其物理性质，可制备成注射剂和粘膜给药制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有去水卫矛醇的双层缓释栓剂，前端为空白基质，后端为含药高分子缓释部分。