[发明专利]一种聚炔类毒芹提取物(S)-Virol C及其合成方法

说明书

技术领域

本发明属于天然产物化学合成技术领域，具体涉及一种关于毒芹提取物(S)-VirolC 的不对称合成方法。

背景技术

毒芹(伞形科，毒芹属)，被认为是最毒的植物之一。毒芹中含有包含毒芹素在内 一类手性聚炔类化合物，具有强烈的细胞毒性。1999年，Ohta在毒芹提取物中发现 (S)-VirolC(Tetrahedron1999，55，12087)，如式(I)所示，经过研究表明这类化合物通 常是一种强效，非竞争性的γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，被应用于药物学研究 (JournalofMedicinalChemistry2000，43，4508)。

由于毒芹素提取物往往是一种含有手性醇羟基的聚炔类化合物，在空气中暴露或者 见光均导致其分解变质，通过提取和合成方法获得均较为困难。目前仅有几篇报道了 (S)-VirolC合成的文献，Uwai在1999年首次通过利用手性炔醇构件合成得到(S)-VirolC， 并确定了其立体结构(Tetrahedron1999，55，9469)。2002年，Stefani通过使用手性亚砜手 性源合成得到(S)-VirolC(Synlett2002，1335)，Sabitha通过不对称环氧化的方法合成得到 (S)-VirolC(Synthesis2003，2699)。Fiandanese在2005年通过不对称还原的方法合成了ee 值为83％(S)-VirolC(Tetrahedron2005，61，4551-4556)。

发明内容

本发明的目的是提供了一种毒芹提取物(S)-VirolC的不对称合成方法。

本发明的技术方案是：一种聚炔类毒芹提取物(S)-VirolC，它的化学式如下：

聚炔类毒芹提取物(S)-VirolC的制备方法：氮气保护下，在配有磁力搅拌器的史莱克瓶 中，依次加入碘化亚铜，四三苯基膦钯，(S，E)-1-溴-1-烯-3-癸醇(II)和醇类溶剂，再加 入4,6-二炔-1-庚醇(III)和三乙胺，所述碘化亚铜与(S，E)-1-溴-1-烯-3-癸醇的物质的量之 比为1-10:100，在-20℃～25℃的条件下反应8-12小时，反应结束后用饱和氯化铵淬灭反应， 用乙醚萃取水相，干燥后减压蒸馏得到粗产物，最后使用硅胶柱层析纯化，得到淡黄色液体 (S)-VirolC(I)。

所述(S，E)-1-溴-1-烯-3-癸醇的化学式如下：

所述(S，E)-1-溴-1-烯-3-癸醇的合成步骤如下：

(1)在氮气保护下的100ml史莱克瓶中，加入(R,R)-Trost配体(IX)和添加剂三苯基 氧膦，在-20℃～25℃的条件下加入丙炔酸甲酯(V)和二甲基锌溶液，(R,R)-Trost配体与丙炔 酸甲酯的物质的量之比为1-20:100；添加剂三苯基氧膦与丙炔酸甲酯的物质的量之比为5-40： 100，反应5-12小时，二甲基锌溶液的浓度为1.2mol/L，滴加完毕后，在-40℃～25℃的条件下 缓慢加入辛醛(IV)，通过薄层色谱检测至反应完毕，加入水淬灭反应后抽滤，乙酸乙酯萃取， 饱和盐水洗涤，有机相干燥后脱溶，经柱层析纯化得到无色油状液体(S)-4-羟基-2-炔十一酸甲 酯(VI)；

(2)在250ml三口瓶中，加入(S)-4-羟基-2-炔十一酸甲酯与溶剂，溶剂为苯、甲苯、正 己烷、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一种，滴加LiOH溶液，LiOH的浓度为1mol/L，在 -40℃～25℃的条件下反应6-24小时，反应完毕，向体系中加入NaHSO₄溶液，NaHSO₄的浓 度为1mol/L，分液，乙酸乙酯萃取，有机相干燥后脱溶，将所得油状物溶于乙腈中，加入氯 化亚铜，室温反应结束后，加入乙醚，盐水洗涤，有机相干燥后脱溶，经柱层析纯化得到淡 黄油状液体(S)-1-炔-3-癸醇(VII)；

(3)氮气保护下，在配有磁力搅拌的100mL四口瓶中，加入溴代丁二酰亚胺，(S)-1- 炔-3-癸醇，硝酸银和溶剂，溶剂为丙酮、苯、甲苯、正己烷、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中 的一种，避光反应，反应结束后加入水淬灭反应，用乙醚萃取，有机相干燥处理，减压蒸馏 浓缩得到粗产物，最后用硅胶柱层析纯化，得到油状液体(S)-1-溴-1-炔-3-癸醇(VIII)；