[发明专利]一种2,4,5‑三芳基咪唑型化合物及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种2,4,5-三芳基咪唑型化合物及其制备方法和作为微管蛋白抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

目前，恶性肿瘤已成为一种严重危害人类健康的常见病和多发病，全世界每年新发现恶性肿瘤患者760万例，是导致人类死亡的第二大原因，仅次于心脑血管疾病。并且肿瘤的发病率呈现逐年上升的趋势，世界卫生组织（WHO）预测在2030 年将有120万人死于癌症。在27种肿瘤类型中，以肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌引起的死亡最多。由于不断升高的肿瘤死亡率，需要发现新型、安全、高效的药物来治疗和预防肿瘤。然而，现在许多临床上使用的抗肿瘤药物却有许多缺点，比如较高的毒性、生物利用度较低以及耐药性。因此，迫切需要发现新型的具有较高选择性的治疗肿瘤的药物来解决上述问题。

咪唑环是一种五元含氮杂环，广泛存在于自然界中，很多天然产物和生物体内物质都含有咪唑结构。咪唑类化合物具有电子、质子传递性能、络合配位性能以及共扼酸碱性能，享有“生物催化剂”、“生物配体”之美誉。咪唑环是生物体内组氨酸、组胺乃至核酸的重要组成部分，可构成一系列具有生理活性的衍生物。且咪唑基是含有两个氮原子的五元杂环化合物，很容易形成多种非共价键的相互作用，如与金属离子配位、氢键等，以这种特殊咪唑环构筑的咪唑衍生物具有抗肿瘤活性、抗菌活性、抗组胺、抗高血压、镇静催眠等多种生理活性。由于咪唑类衍生物具有如此广泛的生理活性，因此咪唑衍生物的合成及研究其潜在的新用途已经成为近些年来十分活跃的研究领域，开发它具有一定的理论意义和实际的价值。

发明内容

本发明的技术方案如下：

一种2,4,5-三芳基咪唑型化合物，其特征是它们具有如式（I）所示结构通式：

（I）

其中：通式I中的R₁、R₂、R₃基团相同或不相同，取代基R₁、R₂、R₃各自独立的是H、卤素原子、C1~C5烷氧基、C1~C5烷基、硝基、磺酸基、烷基氨基或氨基。

本发明还提供制备上述通式I的一种2,4,5-三芳基咪唑型化合物的方法，该方法包括下列步骤：

步骤1：将取代苯胺、三乙胺置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷，再滴加氯乙酰氯，室温条件下反应1~30 h，停止反应，得2-氯-N-取代苯基乙酰胺；所述的取代苯胺、三乙胺、氯乙酰氯的摩尔比为1:（1~5）:（1~5）；

步骤2：将2-氯-N-取代苯基乙酰胺、对羟基苯甲醛、无水碳酸钾置于反应瓶中，加入丙酮溶解，再加入碘化钾，回流反应10~30 h，停止反应，冷却到室温，过滤，滤液旋蒸后经硅胶柱层析纯化得2-(4-醛基苯氧)-N-取代苯基乙酰胺；所述的2-氯-N-取代苯基乙酰胺、对羟基苯甲醛、碳酸钾、碘化钾的摩尔比为1:（1~5）:（1~5）:（0.1~2）；

步骤3：将2-(4-醛基苯氧)-N-取代苯基乙酰胺、取代苯偶酰置于圆底烧瓶中，加入冰乙酸溶解，再加入醋酸铵，80-120℃回流反应5~20 h，冷却到室温，加入水，过滤，滤饼经硅胶柱层析纯化得2,4,5-三芳基咪唑型化合物（I）；所述的2-(4-醛基苯氧)-N-取代苯基乙酰胺、取代苯偶酰、醋酸铵的摩尔比为1:（1~5）:（1~10）。

本发明所述的一种2,4,5-三芳基咪唑型化合物对微管蛋白具有较好的抑制活性，为抗肿瘤药物的开发和应用提供了新的选择。

附图说明

图1是一种2,4,5-三芳基咪唑型化合物的制备路线图。

具体实施方式

以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

实施例一：2-(4-(4,5-二苯基-1H-咪唑-2-基)苯氧基)-N-苯乙酰胺（1）的制备