[发明专利]用于肿瘤治疗四价铂糖基配合物及其制备方法

说明书

本发明创造提供了一种用于肿瘤治疗四价铂糖基配合物及其制备方法，本发明合成的化合物具有良好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性比顺铂、奥沙利铂均较好，且与顺铂、卡铂、奥沙利铂等二价铂类相比较稳定性较好，另外由于糖基化修饰的四价铂对肿瘤细胞具有较好的靶向性，提高了对肿瘤细胞的高选择性，另外，本发明提供的化合物解决了以往二价铂类抗肿瘤药物的溶解性差、临床配伍较麻烦的特点，脂溶性以及水溶性均较好。四价铂糖基衍生物不仅可以提高体内利用度，增强疗效，还可以降低以往二价铂类药物对肾脏等的毒副作用。

技术领域

本发明涉及一种铂配合物，特别涉及一种用于肿瘤治疗的含糖基四价铂配合物及这种配合物的制备方法。

背景技术

一直以来，肿瘤都是医学上难以治愈的疾病，以往的药物治疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常细胞产生毒性，从而引发由药物治疗带来的各种并发症，因此，对于肿瘤细胞的靶向性治疗一直是研究的重点，选择性的杀死肿瘤细胞，才能解决这个威胁人类健康的重大难题。

金属铂类药物是抗肿瘤治疗的代表药物之一，1967年顺铂被发现具有抗肿瘤活性，之后它也成为历史比较悠久而且应用时间长的抗肿瘤药物，随着第二代卡铂以及第三代奥沙利铂逐渐应用于临床，铂类抗肿瘤药物在肿瘤的治疗中有举足轻重的地位，之后又出现了庚铂、奈达铂、洛铂等在临床上被广泛使用的二价铂类抗肿瘤药物。

然而二价铂类抗肿瘤药物最大的缺点就是毒副作用较强，体内利用度低、稳定性差、半衰期短等，同时，二价铂类药物还具有水溶性较差、交差耐药性严重以及无法口服用药等缺点。由于这类药物的水溶性较差，给临床用药带来很大的困难，100mM的顺铂静脉注射入体内后，最后和肿瘤细胞DNA结合并发挥作用的不足1％，大多数顺铂都和体内的蛋白等发生了结合，从而降低了生物利用度并且增加了毒副作用，之后卡铂和奥沙利铂应用于临床，从结构上改善了顺铂对DNA的反应性，但是并没有根本上解决溶解性差以及不能口服等的缺点。

近年来，对于四价铂的研究逐渐引起人们的广泛关注，四价铂类药物表现为八面体的结构，和二价铂的四面体结构相比，从根本上增加了药物的稳定性,正是由于其高度的稳定性，使得四价铂类药物有望开发出可口服的抗肿瘤药物，从根本上解决二价铂类药物水溶性差等缺点。

糖基化修饰是药物结构改造和修饰的重要手段。糖类是生物体能量的主要来源，尤其癌细胞对糖的摄入量较大，癌细胞表面存在很多的糖功能受体，对四价铂类药物进行糖基化修饰，可以实现对肿瘤细胞的靶向性，将一些具有生物活性的基团或先导化合物设计合成为糖基化衍生物，可优化药物分子的药理活性及作用模式，从而得到靶向性强，高生物利用度高活性的新化合物。

发明内容

有鉴于此，本发明创造旨在提出一种高稳定性、高靶向性的糖基化的四价铂类抗肿瘤药物及其制备方法，以克服现有技术中存在的不足。

为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的：

一种用于肿瘤治疗的四价铂糖基配合物，具有以下结构：

其中，X、Y为单独配体或复合式配体，且X、Y相同或者不同，为NH₃、R₃-NH₂、R₃-NH-R₄、芳香胺、碳原子数为1-4的烷基取代芳香胺、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；

R₁和R₂为离去基团，为单独配体或复合式配体，并且R₁、R₂相同或者不同，为氯原子、芳香基、碳原子数为1-4的烷基取代芳香基、含有5-8个碳原子的芳香杂环、碳原子数为1-4的链状烷基取代的芳香杂环、非芳香杂环中的一种；

L1为中的一种，L2为中的一种；