[发明专利]氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药功能材料技术领域，具体涉及到一种在水溶液中粒径小、临界胶束浓度低、稳定性好的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料及其制备方法和药物释放应用。

背景技术

双亲嵌段共聚物胶束已在过去十年以其良好的物理化学性能深深吸引了研究人员的广泛关注。共聚物胶束因其具有核壳结构，在内核包覆疏水性药物能提高药物的稳定性。在很长一段时间的研究里，人们认为不断优化提高使其具有高的药物载药量(LC)和包覆率(EE)且最终获得合理的药物释放曲线对于共聚物胶束而言极为重要。为了提高药物的生物可利用性、减少副作用并改善药物输送性能，嵌段共聚物须具有良好的物理化学性能。根据之前的研究，嵌段共聚物的分子结构和性能，各链段比例和疏水性内核的性质、结晶行为及玻璃态转变温度(Tg)等均会对共聚物胶束的物理化学性能产生影响。

发明人所在的研究小组报道了一种pH敏感的(PMAA)-b-HTPB-b-(PMAA)双亲三嵌段共聚物，由于三嵌段共聚物中所含聚丁二烯的不饱和链结构特征，柔性及疏水作用不足、胶束团聚数少，使得该双亲三嵌段共聚物胶束的临界胶束浓度较高，且用于疏水性抗癌药物载体时的载药量和包覆率也不太令人满意，对抗癌药物所存在的水溶性差、稳定性差、生物异质性分散、毒性强、副作用多等问题的改善十分有限。在模拟的人体生理微环境下的药物释放也较难满足需要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述现有聚合物胶束临界胶束浓度值较高、稳定性差、载药量和包覆率低的缺点，提供一种临界胶束浓度值低、稳定性高并有着良好载药量和包覆率及释放行为的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料，以及该材料的制备方法和应用。

解决上述技术问题所采用的技术方案是该药物载体材料的结构式如下所示：

式中m的取值为26～150，优选m的取值为90～110。

上述氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料的制备方法由下述步骤组成：

1、制备氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物

将式Ⅰ所示的聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物溶于甲苯中，在氮气保护下加入环烷酸镍与三异丁基铝摩尔比为1:3～10的混合液，环烷酸镍和三异丁基铝的总质量与聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物的质量比为1:0.8～2，搅拌，通入氢气，在3～6MPa的氢气压强下70～90℃搅拌反应2～3小时，反应结束后，冷却至室温，分离纯化产物，得到式Ⅱ所示的氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物。

2、制备氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料

将步骤1得到的氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物与1,4-二氧六环、质量分数为37％的HCl水溶液按质量比为1:8～12:3～5混合均匀，80～90℃搅拌反应12～24小时，分离纯化产物，得到氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料。

上述步骤1中，优选将式Ⅰ所示的聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物溶于甲苯中，在氮气保护下加入环烷酸镍与三异丁基铝摩尔比为1:7的混合液，环烷酸镍和三异丁基铝的总质量与聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物的质量比为1:1，搅拌，通入氢气，在5MPa的氢气压强下75℃搅拌反应3小时，反应结束后，冷却至室温，分离纯化产物，得到式Ⅱ所示的氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物。

上述步骤2中，优选将步骤1得到的氢化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物与1,4-二氧六环、质量分数为37％的HCl水溶液按质量比为1:10:4混合均匀，85℃搅拌反应24小时，分离纯化产物，得到氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料。

上述式Ⅰ所示的聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物根据公开号为CN 103214635A、发明名称为“pH敏感的超疏水三嵌段共聚物及其制备方法和应用”的发明专利申请中公开的方法制备而成。