[发明专利]一种治疗前列腺癌的新型抗雄激素类药物的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种治疗前列腺癌的抗雄激素类药物(ARN-509)的新晶型及其制备方法。

背景技术

ARN-509，式(I)所示化合物，是第二代雄激素受体信号抑制剂。该药由美国Aragon制药公司研发，后被强生(JNJ)收购。该药用于治疗去势抵抗性前列腺癌，目前正处于临床开发，如果获批，将能够满足更广泛的前列腺癌患者的需求。

药物多晶型(drugpolymorphism)是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态。多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。

基于此，进行式(I)化合物的多晶型研究和筛选，开发出稳定性好、溶解度高、引湿性低、适合工业化生产的晶型，对后续药物开发具有重要意义。

发明内容

本发明涉及式(I)化合物的两种新晶型，分别命名为晶型I和晶型II。本发明的晶型稳定性良好，溶解度、引湿性符合药用要求，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

本发明的一个目的是提供式(I)化合物的晶型I。

本发明提供的晶型I的X射线粉末衍射图在2theta值为16.7°±0.2°、20.4°±0.2°、12.1°±0.2°处具有特征峰。

进一步地，本发明提供的晶型I的X射线粉末衍射图在2theta值为23.7°±0.2°、8.2°±0.2°、16.0°±0.2°处具有特征峰。

更进一步地，本发明提供的晶型I的X射线粉末衍射图在2theta值为17.8°±0.2°、25.0°±0.2°、27.8°±0.2°处具有特征峰。

在一个具体实施方案中，本发明提供的晶型I的X射线粉末衍射图在2theta值为8.2°±0.2°、12.1°±0.2°、16.0°±0.2°、16.7°±0.2°、17.8°±0.2°、20.4°±0.2°、23.7°±0.2°、25.0°±0.2°、27.8°±0.2°处具有特征峰。

在另一个具体实施方案中，本发明提供的晶型I的X射线粉末衍射图基本如图1所示。

进一步地，本发明提供的晶型I在加热至193℃左右时开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。

更进一步地，本发明提供的晶型I在加热至160℃时具有约1.3％的重量损失梯度，其热重分析图如图3所示。

本发明的另一个目的是提供晶型I的制备方法，包括将式(I)化合物加入析晶溶剂中，通过挥发或悬浮搅拌制得。

进一步地，所述析晶溶剂为醇类、酮类、醚类、脂肪烃类、酯类、芳香烃类溶剂的一种或多种混合，优选甲醇、丙酮、1,4-二氧六环、环己烷、正庚烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯和二甲苯的一种或多种混合，更优选环己烷、乙酸异丙酯、甲苯的一种或多种混合。

本发明的另一个目的是提供式(I)化合物的晶型II。

本发明提供的晶型II的X射线粉末衍射图在2theta值为14.4°±0.2°、16.6°±0.2°、17.9°±0.2°处具有特征峰。

进一步地，本发明提供的晶型II的X射线粉末衍射图在2theta值为7.6°±0.2°、8.9°±0.2°、15.5°±0.2°处具有特征峰。

更进一步地，本发明提供的晶型II的X射线粉末衍射图在2theta值为25.4°±0.2°、12.5°±0.2°、13.3°±0.2°处具有特征峰。

在一个具体实施方案中，本发明提供的晶型II的X射线粉末衍射图在2theta值为7.6°±0.2°、8.9°±0.2°、12.5°±0.2°、13.3°±0.2°、14.4°±0.2°、15.5°±0.2°、16.6°±0.2°、17.9°±0.2°、25.4°±0.2°处具有特征峰。

在另一个具体实施方案中，本发明提供的晶型II的X射线粉末衍射图基本如图5所示。

进一步地，本发明提供的晶型II在加热至170℃左右时开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图6所示。

更进一步地，本发明提供的晶型II在加热至170℃时具有约1.6％的重量损失梯度，其热重分析图如图7所示。