[发明专利]一种甾体中间体甲基四烯物的合成方法

权利要求书

1.一种甾体中间体甲基四烯物的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

化合物1的制备：在氮气保护下，混合对甲基苯磺酰甲基异腈和第一溶剂，降温至-50℃以下加入强碱，对所述对甲基苯磺酰甲基异腈进行脱氢反应，形成第一碳正离子，在搅拌条件下加入反应原料雄甾-3-甲氧基-3,5,9(11)-三烯-17-酮，对所述反应原料进行17位羰基加成反应，在-50～25℃条件下反应1～4h，反应结束后，加入蒸馏水，静置分层，向分离所得的有机相中加入三氯氧磷或五氯化磷，降温至0～5℃，1～1.5h加完，对加成产物进行脱水反应，再滴加三乙胺、三丁胺和二异丙胺中任意一种与四氢呋喃的混合液，控制温度0～5℃反应30～90min，将得到的反应液倒入0～10℃的质量分数为2.5～5％的碳酸氢钠溶液中，进行过滤和洗涤，得到化合物1；

化合物2的制备：在氮气保护下，混合所述化合物1和第二溶剂，混合后降温至-40℃以下，在1～3h内分批加入叔丁醇钾和二异丙基氨基锂中任意一种，对所述化合物1进行脱氢反应，形成第二碳正离子，再加入碘甲烷或溴甲烷进行20位烷基化反应，在20～25℃条件下反应1～2h，反应结束后，进行萃取、干燥和提纯，得到所述化合物2；

化合物3的制备：在氮气保护下，混合所述化合物2和第三溶剂，在20-25℃条件下，滴加浓酸，在酸性条件下对所述化合物2进行水解反应，滴加完毕后反应15～20min，反应结束后，使用碱液调节pH为6～8，静置分层，进行干燥和提纯，得到所述化合物3；

所述甲基四烯物的制备：在氮气保护下，混合所述化合物3、蒸馏水、第四溶剂和3-甾酮-1-脱氢酶，对所述化合物3进行1,2位脱氢反应，20～80℃条件下搅拌反应3～5h，反应结束后，进行提纯，得到所述甲基四烯物；

其中，在所述化合物1的制备中，所述第一溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，所述第一溶剂的体积与所述反应原料的质量的比例为5～20:1；

所述强碱溶液为叔丁醇钾、乙醇钾、甲醇钠或氢化钠，所述强碱的质量与所述反应原料的质量的比例为1:1.2～2.5；

所述对甲基苯磺酰甲基异腈的质量与所述反应原料的质量的比为1:1.0～2.5；

所述三氯氧磷和五氯化磷中任意一种的质量与所述反应原料的质量的比例为1.2～2.5:1；

所述三乙胺、所述三丁胺和所述二异丙胺中任意一种的体积与所述反应原料的质量的比例为1.5～3.0:1；

在包含所述三乙胺、所述三丁胺和所述二异丙胺中任意一种与所述四氢呋喃的混合液中，所述四氢呋喃的体积和所述反应原料的质量的比例为20～25:1；

在所述化合物2的制备中，所用第二溶剂为四氢呋喃或乙二醇二甲醚，所述第二溶剂的体积与所述化合物1的质量的比例为5～20:1；

所述叔丁醇钾和二异丙基氨基锂中任意一种与所述化合物1的质量比为1.2～5.4:1；

所述碘甲烷和所述溴甲烷中任意一种的体积与所述化合物1的质量的比例为1.0～2.5:1；

在所述化合物3的制备中，所述第三溶剂为乙醚、二氯甲烷和二氯乙烷中至少一种，所述第三溶剂的体积与所述化合物2的质量的比例为3.0～20:1；

所述浓酸为盐酸、高氯酸和氟硼酸中至少一种强酸，所述浓酸的体积与所述化合物2的质量的比例为1.0～5.0:1；

在所述甲基四烯物的制备中，所述第四溶剂为甲苯，乙酸乙酯或二恶烷，所述第四溶剂的体积与所述化合物3的质量的比例为30～100:1；

所述3-甾酮-1-脱氢酶的质量与所述化合物3的质量的比例为0.1～0.8:1。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述化合物1的制备中，所述方法还包括：

在所述静置分层后，使用二氯甲烷萃取分离所得的水相，以提取所述水相中的所述加成产物，将洗涤后的二氯甲烷添加到分离所得的有机相中。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述化合物1的制备中，采用薄层色谱法检测反应进度；

所述进行过滤和洗涤包括：

过滤由所述反应液和所述碳酸氢钠组成的混合溶液，得到滤饼，使用体积比为1:5的二氯甲烷和甲醇的混合液洗涤所述滤饼。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述化合物2的制备中，所述干燥和提纯包括：

使用干燥剂干燥萃取物，再对干燥后的萃取物进行减压蒸馏，最后对蒸馏剩余物进行结晶、过滤、洗涤和干燥处理。