[发明专利]pH法制备左旋奥拉西坦晶型II的方法

权利要求书

1.一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：

用纯化水将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺配制成100～190mg/mL的水溶液，加入相当于(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺2.2～3.4倍物质的量的醋酸溶液，升温至80～100℃保温2～3h，然后加入活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度为22～27％的氨水溶液调pH至7.2～7.8，抽滤，干燥既得；所述醋酸溶液的质量浓度为82～93％；所述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II在衍射角度2θ为10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度处有衍射峰。

2.一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制备方法，先制得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，然后用pH法培养晶型II，其特征在于，制备(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的路线为：

；

具体步骤为：

1)、先用DMSO将S-4-氯-3-羟基丁酸甲酯溶解，然后在20～50℃下加入叠氮化钠反应2.5～3.5小时得到中间体I，其中S-4-氯-3-羟基丁酸酯与叠氮化钠摩尔比为1：1～2；

2)、用甲醇将中间体I溶解，以金属钯为催化剂与氢气进行还原反应得到中间体II，反应温度为5～25℃；

3)、用异丙醇将中间体II溶解，在碳酸钾存在下与溴乙酸乙酯反应7～8小时，反应温度为30～40℃；所述中间体II与溴乙酸乙酯的摩尔比为：1:1.5～2.5，中间体II与碳酸钾的摩尔比为：1:2～3；

4)、用二甲苯将中间体Ⅲ溶解，在80～100℃条件下进行关环反应得到中间体IV；

5)、将中间体IV与浓度为25-28％的氨水在20～30℃下反应8～12小时，得到(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，所述中间体IV：氨的摩尔比为中间体IV：氨＝1：12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计；

6)、将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品加热溶解于水中，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量2～3倍时停止浓缩，0～5℃低温冷却结晶，获得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺；

7)、用纯化水将(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺配制成100～190mg/mL的水溶液，加入相当于(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺2.5～3.2倍物质的量的醋酸溶液，升温至83～92℃保温2.5～3h，然后加入活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度为25～27％的氨水溶液调pH至7.2～7.8，抽滤，干燥既得；所述醋酸溶液的质量浓度为82～93％。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述活性炭用量为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺重量的0.01～0.02倍。