[发明专利]一种通过数据拟合模型方法得到的抗艾滋病组合药物

说明书

本发明公开了一种抗艾滋病组合药物筛选方法，包括对单个药物的细胞毒性、毒性中位剂量和药效中位剂量测定；由此决定组合药物试验中每一个药物的药物剂量；通过实验设计手段设计组合药物；随后在病毒感染细胞的模型上对所述组合药物进行实验测试，测定细胞毒性抑制率；建立病毒抑制率与组合药物联合治疗的剂量响应曲线，并对数据进行拟合，获得拟合模型；进行分析，获得有效的组合药物。该方法能大规模、一次性的进行抗艾滋病组合药物有效筛选方法。本发明还提供了多种高效低毒的抗艾滋病的新的三联或四联药物组合，对临床的某些对特定药物耐药的病人施行个体化选择治疗方案具有巨大临床价值。

技术领域

本发明涉及抗艾滋病病毒的组合药物及其大规模、一次性筛选方法。

背景技术

人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的。现在，艾滋病已经在全球范围内迅速传播。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒，它以人体免疫系统中的T淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏T淋巴细，使人体丧失免疫功能。因此，人体易于感染各种疾病，并可发生恶性肿瘤，病死率较高。

在过去几年里，许多报告已经证明组合疗法的效果优秀优于单药治疗。其中一个杰出的例子是成功治疗人类免疫缺陷病毒。组合药物治疗领域最主要问题是，药物的种类和计量构成了一个十分庞大的搜索空间。因此，搜索最佳组合成为一个重大的挑战。

目前标准HIV治疗的药物组合包括EFV(依非韦仑，Efavirenz)+3TC(拉米夫定，Lamiviudine)+AZT(齐多夫定，Zidovudine)和EFV+3TC+TDF(替诺福韦酯，Tenofovir)(主要用于中国)，以及TDF+FTC(恩曲他滨，Emtricitabine)+EFV、EFV+3TC+AZT和EFV+3TC+TDF(主要用于美国和欧盟)。然而目前临床治疗最大的问题是毒性。与旧的核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI类药物)相关联的线粒体毒性是公认的，这将导致肌病、周围神经病变、乳酸性酸中毒和脂肪萎缩。

此外，对于多药物联合治疗HIV，如何同时研究大规模的药物组合之间的生物与化学的潜在相互关系，是一个重大技术问题。传统的组合药物研发模式多为“试错”法，暨固定其他药物剂量不变的前提下，一次只改变一个药物的剂量。这一过程研发效率受到极大的限制。这要的挑战是“试错”法没有办法充分考究药物之间在不同剂量和配比下的协同与拮抗作用。所以，这一模式的通常做法是将一个药物的浓度提升至人体最大耐受剂量(maximum tolerate dose,MTD)，然后维持此药量，将下一个药物继续提升至人体最大耐受剂量，依次进行下去后产生的组合药物。因此，临床选择的组合药物的剂量其实是没有经过科学的优化的，甚至是比较随意的决定。由此导致的临床过高剂量伴随的副作用屡见不鲜。很多病人不幸死亡的原因可能不是源自于疾病本身，而是无法承受高剂量药物带来的巨大的毒副作用。这一现象，在HIV的治疗里尤为明显，现行的HIV治疗药物剂量偏高已经是业内普遍的共识。

因此，本领域技术人员仍致力于开发一种更有效且毒性较低的治疗HIV感染的组合药物及该组合药物的大规模、一次性有效筛选方法。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是开发一种更有效且毒性较低的治疗HIV感染的组合药物及该组合药物的有效筛选方法。

为实现上述目的，本发明提供了一种抗艾滋病组合药物筛选方法，包括步骤：

1)对单个药物进行细胞毒性、毒性中位剂量和药效中位剂量的测定；

2)通过单个药物的毒性中位剂量和药效中位剂量数据决定组合药物试验中每一个药物的药物剂量；

3)通过实验设计手段设计组合药物；

4)在病毒感染细胞的模型上对所述组合药物进行实验测试，测定细胞毒性抑制率；

5)建立病毒抑制率与组合药物联合治疗的剂量响应曲线，并对数据进行拟合，获得拟合模型；