[发明专利]槲皮素‑3‑O‑乙酸酯的合成及在抗肿瘤方面的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域，具体来说涉及一类新型的槲皮素衍生物及其合成方法。

背景技术

槲皮素(quercetin，3，3ˊ，4ˊ，5，7五羟基黄酮)是一种广泛分布于植物王国的黄酮类化合物，很多日常食用的蔬菜、水果及中草药中都富含槲皮素，如洋葱、苹果、草莓、槐米、三七、红酒、绿茶、黑茶等。槲皮素的平均含量约为6mg/kg，在某些含量高的蔬菜中可达到85.6mg/kg，如洋葱。研究表明，槲皮素具有抗肿瘤、抗氧化、平喘、抗炎、抗过敏、解痉、降血压、扩张冠状动脉、降血脂、抗心律失常、抗血小板聚集等广泛的药理作用，是一种极具药用价值的天然黄酮类化合物。

近年来，天然抗肿瘤药物的开发是研究热点。自1971年美国NCI组织首次发现槲皮素对白血病的抑制作用后，槲皮素的抗肿瘤活性逐渐成为研究的热点之一。国内外学者研究发现，槲皮素有较强的抗肿瘤作用，其机制是通过多途径抑制肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡，如阻段细胞周期，调节Bcl-2/Bax的表达，阻遏热休克蛋白70的表达，抑制端粒酶活性等等。然而，由于槲皮素为平面型分子,分子堆砌较紧密,不易被溶剂或溶质分散,所以槲皮素生物利用度较低(血浆浓度峰值仅为0.13-7.6μmolL^-1),使得槲皮素的体内药理活性受到了极大的限制。为此，国内外学者对其结构进行修饰、改造，合成出了大量生物利用度改善的槲皮素衍生物，以期开发出活性更高、更具有临床应用价值的药物。

目前，对槲皮素的结构修饰主要有槲皮素醚类衍生物，槲皮素糖苷类衍生物，槲皮素金属配合物及槲皮素酯类衍生物等。从生物活性来看，槲皮素酯类衍生物的活性有较明显的提高。如佘戟等[佘戟，莫丽儿，康铁邦，等.槲皮素水溶性衍生物的制备及生物活性[J].中国药物化学杂志,1998,8(4):287-289.]通过对槲皮素硫酸酯化,合成出槲皮素-7-硫酸酯钠和槲皮素-7,4′-二硫酸酯二钠两种水溶性化合物。体外活性实验表明:这两种新化合物虽解决了槲皮素水溶性的问题,但都在一定程度上降低了槲皮素对HL-60细胞的抑制作用。这提示封闭4′-OH和7-OH会降低槲皮素的活性。伍贤学等[WU Xian,CHENG Li,XIANG Dong,et al.Syntheses of carbamate derivatives of quercetin byreaction with amino acid ester isocyanates[J].Letters in Organic Chemistry,2005,2:535-538.]利用光气对氨基酸甲酯进行异腈酸酯化，合成了一系列槲皮素-O-3′-氨基甲酸酯，也改善了槲皮素的水溶性,但对活性的改善不明显。Rongsheng.Wang等[Rongsheng E.Wang,Jeffrey L.-F.Kao,Carolyn A.Hilliard.Inhibition of Heat Shock Induction of Heat Shock Protein 70 and Enhancement of Heat Shock Protein 27Phosphorylation by Quercetin Derivatives[J].J Med Chem.2009,52(7):1912–1921.]以槲皮素为原料，经选择性保护合成了槲皮素-O-3′-乙酸甲酯，活性研究显示，槲皮素-O-3′-乙酸甲酯是很好的抑制热休克蛋白HSP70的表达。但此法的产率较低，不利于工业化生产。为此特提出本发明。

发明内容

本发明的目的是为了提高槲皮素的生物利用度，提供一类新型的槲皮素-3-O-乙酸酯类衍生物。

本发明还提供了该类化合物的合成方法。

本发明提供了下列通式的槲皮素-3-O-乙酸酯类衍生物。

本发明的槲皮素-3-O-乙酸酯类衍生物可按照以下步骤制备：

第一步：以芦丁为原料，利用溴化苄将芦丁的3′,4′,7位羟基保护，水解脱掉3位糖苷得到3′,4′,7-O-三苄基槲皮素(1)。

第二步：利用Williamson反应在3′,4′,7-O-三苄基槲皮素的3位引入乙酸乙酯基(2)。

第三步：经催化加氢脱去保护基，得到槲皮素-3-O-乙酸乙酯(3)。

具体实施方式

下面的实施例子可以更详尽的说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

实施例一 化合物槲皮素-3-O-乙酸乙酯的合成

1实验仪器和材料

1.1仪器设备