[发明专利]一种赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂的制备方法及其制备的赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂

说明书

技术领域

本发明属于生物医药和制剂学领域，具体涉及一种赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂的制备方法及其制备的赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂。

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus)是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性减低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病，其严重影响患者的健康和生活质量。随着经济水平提高和物质条件改善，糖尿病发病率呈持续上升趋势。据国际糖病联盟(International Diabetes Federation,IDF)统计，20世纪90年代全球糖尿病患者约为1.00亿人，2007年该数字已经迅速增长到2.46亿人。预计2015年全球约有4.15亿糖尿病患者，到2040年糖尿病患者将升至6.42亿。胰岛素及胰岛素类似物制剂成为糖尿病治疗的主要手段。

糖尿病治疗常用的胰岛素制剂从成分上分，包括普通胰岛素，低精蛋白胰岛素，胰岛素锌悬浮液，精蛋白锌胰岛素等。按照作用时间长短，胰岛素制剂则可分为速效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素和超长效胰岛素。快速作用的胰岛素制剂通常为胰岛素溶液，而缓慢作用的胰岛素可以为混悬液，其含有通过单独加入锌盐或加入精蛋白或加入两者的组合所析出的晶状或无定性形式的胰岛素。

由于糖尿病患者使用胰岛素治疗需要十几年甚至几十年，对胰岛素及胰岛素类似物制剂的安全和质量提出了更高的要求。

赖脯胰岛素是将人胰岛素B28位与B29位氨基酸互换而得。赖脯胰岛素属于速效胰岛素类似物，皮下注射后迅速解离为单体入血，比内源性人胰岛素起效更快、达峰更早，作用时间更短，更加接近人体生理胰岛素的分泌，特别适合糖尿病病人餐后血糖的控制。赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂是主要由赖脯胰岛素和锌盐、硫酸鱼精蛋白等组成的混悬液，其中赖脯胰岛素以溶解和结晶沉淀的形式同时存在。因此，该制剂经皮下注射后，赖脯胰岛素离解释放较单体溶液制剂缓慢，具有作用更为持久的优势。

公开号CN101035557A的中国发明专利申请(公开日2007年9月12日)公开了另一种胰岛素类似物——门冬胰岛素的硫酸鱼精蛋白混悬液及其制备方法。该混悬液制剂包含了门冬胰岛素、硫酸鱼精蛋白、锌盐、间甲酚、苯酚、氯化钠、甘油，通过如下方法制备：1)将计算量的磷酸氢二钠和氯化钠溶液于水中，加入苯酚、间甲酚、甘油和氢氧化钠，调溶液的pH约为9，定容得到溶液I；2)将计算量的氯化钠、间甲酚、苯酚和甘油溶于水，然后加入计算量的硫酸精蛋白溶液及门冬胰岛素，定容得到溶液II；3)将溶液I和溶液II混合，调节pH至约7.2，定容。上述制剂的组分和制备方法与本发明不同。

公开号CN1266371A的中国发明专利申请(公开日2000年9月13日)公开了一种赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白混悬液的配制方法，该混悬液包含了赖脯胰岛素、硫酸鱼精蛋白、氧化锌、苯酚、间甲酚、磷酸氢二钠和甘油。所述配制方法的操作为：1)先将计算量的赖脯锌胰岛素结晶悬浮于含有苯酚、间甲酚、甘油和氧化锌的水溶液中，并调pH至2.8-3.0，搅拌使胰岛素结晶溶解；然后将该溶液的pH调至7.4-7.7，加入pH＝7.2的磷酸氢二钠溶液，调溶液的pH至7.4，得到赖脯胰岛素溶液。2)将计算量的鱼精蛋白硫酸盐溶解于含有苯酚、间甲酚和甘油的水溶液中，加入计算量的固体磷酸氢二钠，调溶液的pH至7.4，得到鱼精蛋白溶液。3)在15℃下，将鱼精蛋白溶液加入到赖脯胰岛素溶液中，15℃下、未扰乱下孵育24小时，得到赖脯胰岛素鱼精蛋白混合液。4)将赖脯胰岛素鱼精蛋白混合液与赖脯胰岛素溶液按一定的比例混合均匀，得到赖脯胰岛素鱼精蛋白制剂。该方法配制过程繁琐，结晶时间长，配置周期也相应延长。另外，该申请还披露，以磷酸氢二钠为缓冲剂的赖脯胰岛素悬浮制剂的稳定性不及以TRIP(2-氨基-2-羟基甲基-1,3-丙二醇和它药学上课接受的盐)为缓冲剂的悬浮制剂。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种稳定的赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂的制备方法。该方法操作简便、快捷，从而缩短配制周期、减少工业能耗。通过该方法制备得到的赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂稳定性好，保证患者的用药安全。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

一种赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂的制备方法，所述赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂包含的组分及其浓度为：

赖脯胰岛素3.47mg/ml，硫酸鱼精蛋白0.095～0.28mg/ml，锌0.025～0.05mg/ml，苯酚0.5～1.0mg/ml，间甲酚1.5～2.5mg/ml，甘油16mg/ml，磷酸氢二钠2～4mg/ml；