[发明专利]芳基醇类化合物及艾司西酞普兰合成方法

说明书

本发明公开了一种芳基醇类化合物及艾司西酞普兰的合成方法。该芳基醇类化合物的合成方法为气体保护和有机溶剂中，在过渡金属、双膦配体和碱的存在下，将式1化合物与芳基硼试剂2进行反应。该艾司西酞普兰的合成方法为(1)气体保护和有机溶剂中，在过渡金属、双膦配体和碱的存在下，将式4化合物与芳基硼试剂2进行反应；(2)气体保护和有机溶剂中，在碱的存在下，将式5化合物与二甲胺或其盐酸盐进行反应；(3)气体保护和有机溶剂中，在有机膦配体和钯催化剂的存在下，将式7化合物和金属氰化物进行反应；(4)气体保护和有机溶剂中，在还原剂的作用下，将式6化合物进行反应。本发明的合成方法收率和对映选择性高。

技术领域

本发明涉及一种芳基醇类化合物及艾司西酞普兰的合成方法。

背景技术

手性二芳基烷基甲醇是许多重要生物活性分子或药物分子的结构片段(InComprehensive Asymmetric Catalysis；Springer，Berlin，1999；Chem.Rev.2001，101，757；Chem.Rev.2003，103，169；Chem.Rev.2003，103，2763；Curr.Org.Chem.2006，10，1849；Org.Biomo1.Chem.2007，5，873；ACS Catal.2012，2，95；Med.Chem.Commun.2014，4，893.)，例如抗抑郁药物艾司西酞普兰，抗组胺药物氯马斯汀，中枢性镇咳药氯苯达诺，广谱性杀菌剂粉唑醇，multi-AGC激酶抑制剂AT13148和木脂素hydroxyotobain(CNS Drugs 2006，20，763；Org.Lett.2010，12，2222；Appl.Ther.1962，4，830.Clin.Cancer Res.2012，18，3912；Tetrahedron：Asymmetry 2008，19，1504；J.Chem.Soc.1963，1445.)。如何高效地合成这些手性二芳基烷基甲醇引起了人们的广泛关注。目前已经有许多关于手性二芳基烷基甲醇的制备方法(Chem.Rev.2008，108，2853；Synthesis 2008，1647；Org.React.2005，66，109；Nature 2008，456，778；Acc.Chem.Res.2014，47，3174.)。其中，酮的催化不对称芳基化的方法最为引人注目(Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，284；Angew.Chem.2004，116，286；Svnlett2004，749；J.Am.Chem.Soc.1998，120，445；Tetrahedron Lett.1998，39，1239；Tetrahedron：Asymmetry 2003，14，1955；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004，101，5425；Angew.Chem.2007，119，5469；Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，5373.)。尤其是通过无毒、稳定和操作简便的芳基硼试剂对不活泼酮不对成加成的方法为最佳但现在还仍然富有挑战性。尽管芳基硼试剂对醛(For rhodium catalysts，see：Angew.Chem.1998，110，3475；Angew.Chem.，Int.Ed.1998，37，3279；Synthesis 2005，429；Synlett 2006，648；Synthesis2006，1360；Synthesis 2006，3809；Org.Lett.2006，8，1479；J.Comb.Chem.2007，9，407；Org.Lett.2010，12，2520；Org.Biomol.Chem.2006，4，773；Chem.Commun.2009，5713；Org.Lett.2010，12，2520；Chem.Commun.2010，3010；For ruthenium catalyst，see：Angew.Chem.2009，121，4478；Angew.Chem.Iht.Ed.2009，48，4414；J.Org.Chem.2013，78，6350；For copper catalysts，see：Chem.Asian J.2006，1-2，161；For Ni catalysts，see：Tetrahedron Lett.2007，48，4115；Synthesis 2008，3585；Chem.Pharm.Bull.2009，57，511；Tetrahedron Lett.2009，50，6001.)和活泼酮(For additions to α-keto esters，see：Angew.Chem.2008，120，4423；Angew.Chem.Int.Ed.2008，47，4351；Molecules 2011，16，5020；J.Am.Chem.Soc.2011，133，18066.Angew.Chem.2012，124，804；Angew.Chem.Int.Ed.2012，51，780；For additions to isatins，see：Angew.Chem.2006，118，3431；Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，3353；Tetrahedron：Asymmetry 2012，23，554；Org.Lett.2006，8，2715；J.Org.Chem.2009，74，283；Org.Lett.2011，13，2314.Foradditions to trifluoromethyl ketones，see：Chem.Commun.2006，4093；Tetrahedron：Asymmetry 2010，21，2775；Adv.Syn.Cat.2013，355，1297.)的不对称加成或以分子内的方式对酮的加成(J.Am.Chem.Soc.2006，128，16504；Tetrahedron 2008，64，7324；Org.Lett.2012，14，2548.)取得了长足地发展，但是芳基硼试剂对不活泼酮的分子间地不对称加成却少有报道(Org.Lett.2009，11，4410；Angew.Chem.2011，123，10891；Angew.Chem.Int.Ed.2011，50，10703；Org.Lett.2012，14，1544)。一些手性的镍或铑催化剂只能得到低的对映选择性。