[发明专利]一种改进的吗茚酮的合成方法

说明书

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种改进的吗茚酮的合成方法。本发明所述改进的吗茚酮合成方法包括：1)在醇溶剂和矿酸催化剂存在下，2‑甲基‑3‑乙基‑4，5，6，7‑四氢吲哚‑4‑酮与盐酸吗啉及多聚甲醛于50℃～55℃至回流的反应条件下进行胺甲基化反应生成吗茚酮盐酸盐；2)分出未反应的原料2‑甲基‑3‑乙基‑4，5，6，7‑四氢吲哚酮，母液经碱化后直接获得吗茚酮。本发明可使曼尼希反应中的各溶媒的用量成倍的下降，大幅缩短了胺甲基化反应时间，并简化了后续除杂分离过程，而且收率高、成本低、生产环境明显改善、三废处理费用低、综合优势明显。

技术领域

本发明属于有机和药物合成领域，具体涉及一种抗精神病药物吗茚酮的合成新方法。

背景技术

吗茚酮(Malindone)是一种抗精神病的代表性药物，其临床上以盐酸盐(Malindone Hydrochloride)形式使用，结构式如下：

目前有关吗茚酮的合成方法，代表性的方法有：US 3,491,093公开了一种吗茚酮合成方法，该方法是以2-甲基-3-乙基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮和盐酸吗啉、多聚甲醛为曼尼西反应原料，在无水乙醇中回流反应40h，然后真空浓缩至干，粗残渣经用稀盐酸萃取，未反应原料2-甲基-3-乙基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮为水不溶物，可经过滤除去。将萃取液用冷氨水碱化两次可获得吗茚酮粗品。再经苯和异丙醇依次重结晶后得到吗茚酮产品，重复其相关技术方案的所得产品的收率仅为56.0％～58.0％。该方法的合成路线：

该方法的技术缺陷主要表现为：a)曼尼西反应时间过长；b)后续分离提取过程繁复(可能因为未反应的原料2-甲基-3-乙基-4，5，6，7-四氢吲哚酮遇稀盐酸后集聚成粘滞块团，使内部包容的目标物难以被稀酸充分溶出，需经稀盐酸多次萃取，且每次萃取操作之前必须先用人工将快团物料捻碎，工效低，操作环境较差)；c)需使用有毒溶媒，d)要作二次结晶；e)收率偏低。

V.I.Shvedow等人(New method of synthesizing molindone and itsanalogs.Pharmaceutic Chem.Jour.1972，6(9)，587～589)公开的方法是以冰乙酸为溶媒(兼作试剂)，使N-羟甲基吗啉与2-甲基-3-乙基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮于60℃～70℃条件下发生缩合反应，生成吗茚酮醋酸盐。然后将反应液作水析处理，并过滤除去未反应的起始原料。母液用冷氨水碱化，使吗茚酮粗品沉淀析出。然后将粗品溶于稀盐酸，再用冷氨水碱化一次，从而获得吗茚酮成品，产率：≈50％。M.P.104～105℃.重复其相关实施方案所得产品的收率为47％～50％。粗品纯度92％～93％(归一化法)。一次精制后纯度97.0％～99.0％。该方法的合成路线为：

该方法的优点是反应时间较短，条件相对温和；但收率较低，后续提取、分离步骤相对冗长，且溶媒醋酸的用量(1∶18)偏多。使得水析产生的大量稀醋酸母液的后处理过程耗能费时。

因此，有必要研究开发出一种更加简便、经济、环境更为友好的吗茚酮的合成方法。

发明内容

针对以上技术问题，为了改善吗茚酮的合成方法，本申请人通过大量的试验研究，最终完成了本发明改进的吗茚酮的合成方法，本发明所述方法包括：

1)在醇溶剂和矿酸催化剂存在下，2-甲基-3-乙基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮与盐酸吗啉及多聚甲醛于50℃～55℃至回流的反应条件下进行氨甲基反应并生成吗茚酮盐酸盐；

2)分出未反应的2-甲基-3-乙基-4，5，6，7-四氢吲哚酮，母液经碱化后直接获得吗茚酮。