[发明专利]马来酸匹杉琼脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种马来酸匹杉琼脂质体及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

匹杉琼(pixantrone dimaleate)是一种细胞毒性氮杂蒽二酮、弱拓扑异构酶II抑制剂，2012年被欧盟批准用于治疗成人复发或难治侵略性非霍奇金B细胞淋巴瘤，商品名为Pixuvri。匹杉琼的母核为米托蒽醌，多年临床应用表明米托蒽醌具有明显的毒性副反应，尤其是与骨髓抑制和心脏中毒相关的毒副作用，而匹杉琼的动物试验研究未表现出可测量的心脏毒性，并且细胞毒性和骨髓抑制更小，在不同的肿瘤模型中具有明显的抗肿瘤活性，尤其在白血病和淋巴瘤模型中始终优于米托蒽醌和阿霉素。匹杉琼游离形式不稳定，因此将其合成二马来酸盐的形式，维持酸性pH值，使其稳定。目前上市的匹杉琼为普通注射液，有报道显示，临床给予匹杉琼普通注射液会出现严重的蓄积性心脏毒性反应，并且存在剂量依赖性。因此，本发明将马来酸匹杉琼制备成脂质体形式，减少单次给药剂量，降低严重不良反应的发生。

脂质体是一种靶向给药系统的新剂型，近年来一直是学者们的研究热点。脂质体具有靶向性、可缓慢释放药物延长作用时间、提高疗效、降低药物毒性等特点。最具有代表性的脂质体药物是美国Alza公司开发的盐酸多柔比星脂质体注射液，于1995年在美国上市，商品名为Doxil。Doxil是采用硫酸铵梯度法主动包封技术将盐酸多柔比星包封在脂质体内部，形成稳定的、高包封率的盐酸多柔比星脂质体。静脉注射后，盐酸多柔比星脂质体会蓄积到肿瘤组织中，体内分布呈现肿瘤靶向性，同时降低毒性，显著提高抗癌效能。经过多年临床证明，硫酸铵梯度法制备的盐酸多柔比星脂质体的安全性高、疗效好。

已有专利将马来酸匹杉琼制备成脂质体，分别为一种马来酸匹杉琼的脂质体制剂及其制备工艺(公开号：CN103479578A)和6,9－二－[(2－氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉－5,10－二酮二马来酸酯的脂质体制剂(公开号：CN1382039A)。专利CN103479578A中采用pH梯度法制备的马来酸匹杉琼脂质体包封率高，但是由于引入新缓冲盐粒子，增加临床用药风险；同时该专利中研究硫酸铵梯度法无法制备符合临床需要的样品，包封率低于10％。另一专利CN1382039A是采用被动载药方法，直接向磷脂膜中加入匹杉琼溶液水合，包封率仅为85％，且药物容易从脂质体内泄漏，未达到降低匹杉琼注射剂毒性反应的目的。

发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明马来酸匹杉琼脂质体每1000体积份脂质体中包含：

本发明马来酸匹杉琼脂质体每1000体积份脂质体中其余部分含pH调节剂和注射用水。本发明马来酸匹杉琼脂质体每1000体积份脂质体中DSPC与CHO重量比为3：1～3，DSPC与PEG-DSPE2000重量比为3:1～2；硫酸铵溶液的浓度为0.1～0.3mol/L；氢氧化钠调节蔗糖溶液pH至6.50～7.50。本发明所述体积份/重量份为ml/g。

本发明马来酸匹杉琼脂质体的制备方法，采用硫酸铵梯度法制备，包括以下步骤：

(1)成膜：称取二硬脂酰基磷脂酰胆碱/胆固醇/聚乙二醇化磷脂2000，溶于三氯甲烷，加热溶解后于旋转蒸发仪上减压蒸发除去氯仿，得到脂质薄膜；

(2)水化：向脂质薄膜加入0.1～0.3mol/L硫酸铵水溶液水化，得到空白脂质体初品；

(3)整粒：将空白脂质体于超声波分散仪上超声整粒，整粒后采用不同孔径的微孔滤膜过滤，得到粒径分布均匀的空白脂质体；

(4)制造脂质体内外跨膜梯度：采用超滤法，用9％蔗糖溶液置换外水相硫酸铵溶液，得到空白脂质体；

(5)载药、孵化：称取马来酸匹杉琼溶于上述空白脂质体中，用氢氧化钠调节pH至6.50～7.10，55～65℃保温，得到马来酸匹杉琼脂质体；

(6)保存：马来酸匹杉琼脂质体用0.22μm微孔滤膜除菌分装，4℃保存。

本发明马来酸匹杉琼脂质体的制备方法还可以是，采用硫酸铵梯度法制备，包括以下步骤：

(1)油相：称取二硬脂酰基磷脂酰胆碱/胆固醇/聚乙二醇化磷脂2000，溶于无水乙醇，加热溶解后于55～65℃保温；

(2)水相：配制0.1～0.3mol/L的硫酸铵水溶液，于55～65℃保温；

(3)乳化：在55～65℃下将油相注入到水相中，不断搅拌，并通入氮气，直到无水乙醇完全挥发，得到空白脂质体初品；