[发明专利]1-磺酰胺基-4-芳氧基类化合物、制备方法及其医药用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有抗炎活性以1‑磺酰胺基‑4‑芳氧基类为基本骨架的化合物(I)，初步的活性测试证明本发明化合物具有良好的干扰Keap1‑Nrf2的结合，从而激活Nrf2，具有潜在的抗炎活性，可以用于治疗众多炎症相关疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)阿尔茨海默症、帕金森、动脉粥样硬化、慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病、肠部炎症、类风湿性关节炎等。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有抗炎活性以1-磺酰胺基-4-芳氧基类为基本骨架的化合物，包括这些化合物制备方法以及在抗炎领域的应用。

背景技术

目前普遍使用的抗炎治疗药物主要分为甾体类抗炎药，主要是皮质激素类和非甾体抗炎药主要是环加氧酶抑制剂。非甾体抗炎药的化学结构虽然各不相同，但大多通过抑制前列腺素的合成，发挥其解热、镇痛、消炎作用。目前临床使用的这些抗炎药物均是通过抑制炎症反应而产生抗炎药效，并不能或是很少能改善形成炎症的病因。要从根本上是治疗炎症需要改善形成炎症的微环境并激活体内的抗炎系统。炎症反应和氧化应激具有重要的内在关联性。氧化应激可以导致蛋白、核酸和脂类分子损伤，从而引起炎性损伤，激活炎症因子、诱发和加剧炎症反应，这种炎症与肿瘤，心血管疾病、帕金森、阿尔兹海默症、慢性肾病等疾病的发生和发展密切相关；而抗氧应激相关的蛋白可以清除活性氧、加速异物代谢并升高体内抗氧化蛋白含量从而改善炎性微环境而治疗炎症(Trends Biochem Sci2009；34(4):176–188；Annu Rev Pharmacol Toxicol 2007；47:89–116；J Biochem MolBiol 2004；37(2):139–143；Genes Cells 2011；16(2):123–140)。

Nrf2是1994年首次在血红素诱导的红系K562细胞中被鉴定出来，参与调控氧化应激的关键转录因子。Nrf2属于亮氨酸拉链核转录因子家族，和果蝇CNC(Cap n'Collar)家族同源，人类Nrf2和核因子红系2亚单位p45高度同源。氧化应激相关的大部分抗氧化基因都包括抗氧化反应元件(ARE)，Nrf2通过结合ARE而发挥转录起始活性。ARE的共同序列为5’-RTGAYnnnGCR-3’(其中R＝A or G，Y＝C or T)。Keap1是细胞内Nrf2的主要负调控蛋白，其主要功能是在正常情况下保持细胞内较低的Nrf2水平；在应激状态下解除对Nrf2的负调控作用，升高Nrf2的水平。通过抑制Keap1对Nrf2的负调控作用可有效升高Nrf2水平，激活体内抗氧化系统，减轻炎性损伤，改善炎症微环境，从而达到从根本上缓解和治疗炎症的作用。

目前，Nrf2激活剂已经被用于治疗炎性相关疾病。如富马酸二甲酯已经被FDA批准用于治疗多发性硬化症，CDDO-Me正在开展治疗肺动脉高压(PAH)的二期临床。另外一些具有抗炎活性的天然产物和类天然产物也已经被证实可激活Nrf2。例如姜黄素、白藜芦醇和查 尔酮等。

这些Nrf2激活剂多具有能和Keap1巯基结合的多不饱和结构，被认为是共价修饰型的Nrf2激活剂。而最近已有文献报道，竞争性干扰Keap1-Nrf2相互作用亦可有效解除Keap1对Nrf2的负调控作用而激活Nrf2。此种激活Nrf2的方式具有竞争性、特异性、可逆性和高选择性的特点，避免了共价修饰激活Nrf2的潜在毒性问题，是当前研究Nrf2激活型炎性疾病治疗药物的热点。

发明内容

本发明公开一种含醚键和单磺酰胺结构的化合物，其制备方法及其医疗用途。初步的活性测试证明本发明化合物具有良好的干扰Keap1-Nrf2的结合，从而激活Nrf2，具有潜在的抗炎活性，可以用于治疗众多炎症相关疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)阿尔茨海默症、帕金森、动脉粥样硬化、慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病、肠部炎症、类风湿性关节炎等。