[发明专利](S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐的制备方法

背景技术：

(S)-3-羟基吡咯烷是药物设计中重要的结构片段，常用于各类药物的结构修饰。 例如，治疗膀胱活动过度症的达非那新和抗高血压药物巴尼地平的结构中就含有(S)-3-羟 基吡咯烷片段。达非那新是辉瑞公司研发的一种选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，临床上用于 治疗急迫性失禁、尿急、尿频等膀胱活动过度症(OAB)，其选择性作用于M3受体从而大大降 低了中枢神经和心血管的不良反应发生率，具有良好的疗效、耐受性和安全性，是治疗OAB 的首选药物。巴尼地平则是日本山之内公司研发一种新型长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂， 具有血管选择性高、作用强而持久，对心、肾具有保护作用的优点，是临床上治疗原发性高 血压和肾性高血压的一线药物。从药物合成的角度来看，(S)-3-羟基吡咯烷是合成巴尼地 平和达非那新的必要原料。然而，据调查，目前市场上(S)-3-羟基吡咯烷的供应极为短缺， 并且价格昂贵。因此，开发一条经济且适合于工业生产的该化合物的合成路线显得很有必 要。

目前，(S)-3羟基吡咯烷的合成方法主要有三种：

文献(JournalofMoleculaiCatalysisA：Chemical，2006，250(1-2)104-113； CN101289445；Tetrahedron，62(2006)，5763-5774.)报道了一种(S)-3-羟基吡咯烷的合成 方法，以L-苹果酸为原料与苄胺环合生成(S)-1-苄基苹果酰亚胺，经LiAlH₄还原，再经加压 氢化脱除苄基得到目标化合物。该路线的优点是原料L-苹果酸来源方便易得，其缺点也是 明显的：酰亚胺的还原反应必须使用LiAlH₄，不仅对溶剂无水要求较高，而且可能会导致3 位的手性中心部分消旋化，同时产生的氢氧化铝极难除去。更为重要的是工业规模生产时 反应不可控，具极大的安全隐患，该合成路线如下：

文献(SyntheticMetals，(2006)，156，671-676)报道了另一种(S)-3羟基吡咯烷 的合成方法，以(S)-4-氨基-2-羟基丁酸为原料，经羟基硅烷化保护以及分子内酰化环合得 (S)-3-三甲基硅氧基-2-吡咯烷酮，再用LiAlH4还原得到产物。该路线虽短，但是原料昂贵， 成本很高，同时还原同样用到LiAlH4，所以具有上一条路线相同的缺陷，难以满足工业生产 的需求。其合成路线如下：

第三种方法文献(JournalofLabelledCompoundsand Radiopharmaceuticals.44，31-41(2001)，WO2007050522A1)报道了以L-羟基脯氨酸为原 料，经脱羧、叔丁氧羰基保护氨基、Mitsunobu反应、水解酯键最后得到(S)-1-N-叔丁氧羰 基-3-羟基吡咯烷，该方法虽原料来源方便易得，但后处理纯化采用的都是是柱层析纯化， 不能满足工业化生产。

发明内容：

本发明所需要解决的技术问题是提供一种原料易得、成本低廉、收率高、操作简 便、易于工业化生产的(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐的制备方法。

所述(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐具有式(1)所示结构：

本发明包括以下步骤：

步骤(1)：以(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(2)为起始原料，溶于有机溶剂， 在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)的作用下，与苯甲酸缩合成酯3，而且其3位手性 碳的构型发生翻转。

步骤(2)：步骤(1)中的产物3在氢氧化钠作用下，水解酯键，得到(S)-1-N-叔丁氧 羰基-3-羟基吡咯烷(4).

步骤(3)：步骤(2)中的产物4在盐酸作用下，脱除Boc保护基，得到(S)-3-羟基吡咯 烷盐酸盐(1)。