[发明专利]夫西地酸或其药用盐在制备抗手足口病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药新用途领域。更具体地，涉及一系列夫西地酸或其药用盐在制备抗手足口病药物中的新用途。

背景技术

手足口病(hand-foot-and-mouth disease，HFMD)是由肠道病毒引起的急性传染病，主要在5岁以下儿童中发病。HFMD主要临床症状为手、足、口腔等部位斑丘疹、疱疹，重症患者可出现严重的神经系统疾病，甚至死亡。引发HFMD的肠道病毒有20多种(型)，其中以柯萨奇病毒A16型(CVA16)和肠道病毒71型(EV71)最为常见，其它不同型的肠道病毒和柯萨奇病毒也可致病。EV71和CVA16具有高度传染性，感染呈全球性分布，特别是在亚太地区，所引起的手足口病已成为一种严重危害社会公众健康的疾病。由于缺乏特异、高效的抗病毒药物，根据手足口病诊疗指南(2013年版)，目前主要采取隔离和对症治疗。因此，急需抗EV71和CVA16等肠病毒药物的研制与开发。

新药研发时间长、研发成本高昂，从现有药物中筛选抗病毒药物则是一种快速、经济的有效策略。夫西地酸由梭链孢酸脂球菌产生，属于梭链孢酸类抗生素，临床上用其钠盐(夫西地酸钠)进行抗感染治疗。夫西地酸是一类窄谱抗生素，主要用于G⁺菌感染治疗，包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、梭状芽孢菌属、棒状杆菌等，尤其在控制耐药金黄色葡萄球菌感染方面起了重要的作用；同时，该药也可抗多种厌氧菌。夫西地酸是通过抑制细菌延长因子G(FE-G)的功能而影响核糖体转位、阻碍细菌蛋白合成而发挥抗菌机制的。此外，研究表明夫西地酸还具有抗HIV和JCV病毒活性，但抗病毒作用机制并不清楚。除此之外，未见夫西地酸抗其它病毒活性的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种夫西地酸或其药用盐的新用途，即抗肠病毒EV71和柯萨奇病毒CVA16等病毒，从而用于制备治疗手足口病的药物。同时为手足口病药物研发提供可能的作用靶位和先导化合物，为进一步结构改造、获得更强的抗病毒化合物提供工作基础。

为达到上述目的，本发明采取的技术方案为：

本发明涉及夫西地酸或其药用盐在制备抗手足口病药物中的新用途。夫西地酸又称梭链孢酸、褐霉素或甾酸霉素。由真菌中的球形梭链孢菌(Fusidium coccineum)或某些头孢霉(Cephalosporium spp)产生。临床实践表明夫西地酸的毒副反应小，儿童亦适合使用。其药用盐多选用钠盐，即夫西地酸钠。对夫西地酸或其药用盐进行结构改造，生成衍生物，这些衍生物只要具有抗肠病毒EV71和柯萨奇病毒CAV16等病毒的能力，也都属于本发明的保护范围。

本发明所述药物是以夫西地酸或其药用盐为有效成分与药学可接受的辅料组合制成。所述药学可接受的辅料包括：淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、微粉硅胶、维生素C、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠、木糖醇、麦芽糖、聚乙二醇、单糖浆、乙醇、丙二醇、植物油、甘露糖中的一种或几种。

进一步地，所述药物可以是口服制剂、注射制剂或局部施用制剂。剂型的选择和辅料的用量均为本领域的常规选择。为了达到更好的疗效，针对婴幼儿患者，优先采用注射制剂。

本发明的有益效果：

本发明表明夫西地酸具有显著的体外抗EV71和CVA16的活性，当MOI为0.01时，抑制EV71和CVA16产毒量的EC50分别为3.56μM和5.41μM。进一步的作用机制研究提示，夫西地酸可能通过阻断病毒RNA合成或病毒蛋白的合成或加工而发挥抗肠病毒作用的。目前临床表明夫西地酸的临床副反应少、毒性低、安全性高，是一类可用于儿童的抗感染用药。鉴于手足口病患者群主要为婴幼儿，因此，夫西地酸具有开发为治疗手足口病的药物或先导化合物的潜在应用价值。

附图说明

图1流式分析夫西地酸对EV71-GFP所携带报告基因GFP表达的影响及抗病毒活性。将EV71-GFP按MOI＝1PFU/cell感染Vero细胞后，去除感染液，加入含有不同浓度夫西地酸的培养基。37℃培养18-20h后用流式细胞仪分析细胞的GFP荧光表达情况，以未加药物的GFP阳性细胞率作为100％，计算经药物处理后的细胞GFP相对阳性率，数值为三次重复实验的平均值±SD。流式图为三次独立重复实验中的一次。