[发明专利]一种制备阿塞那平去甲基杂质的新方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及了一种阿塞那平的去甲基杂质的新的工艺合 成技术。

背景技术

马来酸阿塞那平(Asenapine)，商品名为Saphris,由OrganonBioSciences公司研 发、ScheringPlough公司生产。2009年8月14日美国FDA批准该药用于成年人精神分裂症、狂 躁症或与I型双向情感障碍混合发作的紧急治疗。

阿塞那平的作用机制可能与多巴胺D2和5-羟色胺2A的拮抗作用有关；其舌下给药 后经醛糖酸化代谢，并通过细胞色素P450酶氧化代谢，平均消除半衰期为24小时；适应于治 疗精神分裂症和双相Ⅰ型障碍的躁狂或混合型发作。在马来酸阿塞那平的研究过程中，常需 要研究其脱甲基杂质的含量，为给杂质研究提供标准物，阿塞那平脱甲基杂质的制备就显 得尤为重要。

阿塞那平去甲基杂质的分子式为：

根据阿塞那平去甲基杂质的分子结构，采用逆向合成分析法，得出该化合物的合成主 要包括马来酸阿塞那平的解盐得到游离碱和去甲基两部分，利用氯甲酸乙酯和氢溴酸，可 以达到去甲基的目的，而物料的配比，溶剂的选择及反应温度对整个工艺的影响至关重要。

马来酸阿塞那平去甲基杂质的制备方法，未见报道。

发明内容

本发明提供一种具有原料易得、工艺简洁、质量优良的沃替西汀的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：

该方法以马来酸阿塞那平为原料，解盐得到游离碱和氯甲酸乙酯在甲苯中回流，所得 产物再与氢溴酸回流反应，得到马来酸阿塞那平去甲基杂质。

如上所述，本发明具有如下特征：

步骤（2）所用溶剂为石油醚、乙醚、DMF、乙酸乙酯，优选乙酸乙酯。

化合物ASP-4与氯甲酸乙酯的物料配比为1:1-1:10。

ASP-C-1与氢溴酸的反应温度为80-150℃。

化合物ASP-C-1与氢溴酸的投料比为1:5-1:20。

本发明所揭示的马来酸阿塞那平去甲基杂质制备方法，具有原料易得、工艺简洁、 质量优良和环保经济等特点，适合工业化生产。

具体实施实例

以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。

实施实例一：

将马来酸阿塞那平（化合物ASP）15.0g和碳酸钠15.8g加入反应瓶，再加入250mlEA溶 解，搅拌至全溶。2小时水洗分液，滤液旋干得到浅黄色固体11.15g，即为阿塞那平(化合物 ASP-1)，收率98%。

实施实例二：

阿塞那平(化合物ASP-4)11.15g用350mL甲苯溶解，加入25.1g氯甲酸乙酯，搅拌 升温至回流，TLC监控。反应完全后降温，水及饱和食盐水洗涤，分液，有机相旋干得油状物， 正己烷搅拌析出固体，抽滤，滤饼烘干得10.33g，ASP-C-1，收率77.1%。

实施实例三：

25mLDMF溶解10.33gASP-C-1，加入500mL40%氢溴酸，加热升温至120℃，反应4小时， TLC监控原料点消失。反应完毕后停止加热，降温搅拌过程中逐渐有灰白色固体析出，降至 室温后抽滤，甲醇洗涤滤饼2次，烘干得灰白色固体8.52g，即为1-[2-(2,4-二甲基苯基硫 烷基)-苯基]甲基哌嗪（化合物III），收率80.1%。