[发明专利]用于治疗及/或预防纤维化疾病的吲哚啉衍生物

说明书

本发明涉及吲哚啉衍生物的用途，及其用于预防及/或治疗纤维化疾病的有效剂量。所述化合物可有效预防及/或治疗纤维化疾病且无细胞毒性或遗传毒性。

技术领域

本发明涉及一种治疗及/或预防纤维化疾病的方法或用途。特别地，所述方法使用吲哚啉衍生物来治疗及/或预防纤维化疾病且无细胞毒性及遗传毒性。

背景技术

纤维化是于器官或组织通常由于受伤或长期发炎而在修复或反应过程(例如愈合)中形成过量纤维性结缔。纤维化导致受影响组织硬化及/或肿胀并减少流体流动通过此等组织。因此，一些组织会纤维化且纤维化组织会无法正常发挥作用。例如，肝脏纤维化是过于旺盛的创伤愈合，其中于肝脏中建立过量结缔组织。慢性肝病可导致肝纤维化，其病因是慢性病毒性B型肝炎及酒精性肝病。肺纤维化(字面意思“肺部瘢痕”)是呼吸疾病，其中瘢痕是于肺组织中形成，从而导致严重呼吸问题。瘢痕形成，过量纤维性结缔组织的累积(所述过程称为纤维化)导致壁增厚，从而导致血液中的氧供应减少。因此患者罹患永久性呼吸急促。肾脏纤维化是胞外基质的过量累积的必然结果，其几乎出现于各种类的慢性肾疾病中。肠道纤维化是发炎性肠病(IBD)的常见并发症并可出现于溃疡性结肠炎(UC)及克隆氏症(CD)二者中，然于CD中更加盛行。纤维化亦可出现于心脏中，例如心脏纤维化可呈心瓣膜的增厚出现。

组织蛋白去乙酰酶(HDAC)是依据以下四种类型分类：类型I(HDAC1、2、3及8)；类型IIa(HDAC4、5、7及9)及类型IIb(HDAC6及10)；类型III(SIRT1-7)及类型IV(HDAC11)。此等涉及核心组织蛋白及非组蛋白蛋白质的转译后修饰。US 8,846,748揭示特定吲哚基或吲哚啉基羟肟酸盐化合物作为具有有效抗癌活性的HDAC抑制剂。Masahiro Yoshikawa等人于人类RPTEC(Masahiro Yoshikawa等人，J Am Soc Nephrol 18:58-65,2007)中指出HDAC抑制剂预防肝脏、皮肤及肺的纤维化，然大部分其潜在机制仍有待阐明，并提出诱导几个TGF-β1信号的抑制因子的TSA(HDAC抑制剂)，诸如Id2及BMP-7。Maoyin Pang及Shougang Zhuang指出一些慢性病的显现及进展是通过纤维化表征，包括慢性肾疾病、心脏肥大及自发性肺纤维化(Maoyin Pang及Shougang Zhuang，The Journal of Pharmacology and ExpermentalTherapeutics，第355卷，编号2，第266至272页，2010)。

然而，已经充分开发认定为纤维化的HDAC抑制剂的潜在候选非常少。因此，仍然需要开发抗纤维化药物。

发明内容