[发明专利]进行高通量试验高效液相色谱的方法

说明书

本发明用高效液相色谱(HPLC)的高通量试验(HTT)方法验证药物组合物样品。在一个实施方案中，改善样品制备技术包括将整瓶样品加到一次性广口瓶，加入稀释剂，摇动过夜，并离心。

发明技术领域

本发明涉及进行用于快速和精确试验大量样品的高通量试验(HTT)高效液相色谱(HPLC)的方法。在一个实施方案中，HTT HPLC用于研发连续制造药物组合物的过程分析技术(PAT)。在另一个实施方案中，药物组合物用于治疗CFTR介导疾病(例如，囊性纤维化)，且包含一种或多种活性药物成分(API)。

背景

关于由FDA批准药物的常见挑战是有时缺乏用于需要的患者的药物利用率。因此，一个显著的未满足需要是与更常规分批制备相反以连续和控制方式制备药物的公开方法。为了实现连续制造，必须研发精确监测药物组合物性质而不中断过程连续性的PAT。然而，PAT为光谱性质，并且必须与任何使用的参比相关。这种与参比的相关需要用本文公开的HTT HPLC技术以适时方式运行很多样品。作为PAT的备份或在PAT不可用时，也可设想用HTTHPLC试验最终组合物中的API浓度。

概述

在一个实施方案中，本发明的特征为一种进行高通量HPLC的方法，所述方法包括：a)使预称重样品的容器(例如，小瓶)落入塑料瓶(例如，HDPE瓶)；b)将溶液通过瓶顶分配器加到各组容器和瓶；c)摇动各组塑料瓶、容器和溶液，直至样品溶解；d)将各组塑料瓶、容器和溶液离心；e)将来自离心步骤的上清液的等分试样装到HPLC柱上；和f)用流动相运行柱。

在另一个实施方案中，用该方法对用于连续制造的PAT测量提供相关值。在另一个实施方案中，用该方法测量最终药物组合物中API的浓度。

在另一个实施方案中，药物组合物为片剂。在另一个实施方案中，片剂用于治疗CFTR介导疾病，例如囊性纤维化(CF)。

在另一个实施方案中，片剂包含两种API。在另一个实施方案中，一种API为CF校正剂。在另一个实施方案中，一种API为CF增效剂。在另一个实施方案中，一种API为CF校正剂，另一种API为CF增效剂。

在另一个实施方案中，一种API为3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)，它具有以下结构：

化合物1

在另一个实施方案中，一种API为N-(5-羟基-2,4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺(化合物2)，它具有以下结构：

化合物2.

在另一个实施方案中，一种API为化合物1，另一种API为化合物2。在另一个实施方案中，化合物1为I型，化合物2为实质非晶化合物2的固体分散体形式。

附图简述

图1为连续制造I型化合物1和实质非晶化合物2的固体分散体的片剂的流程图。

图2为能够用于连续制造过程的过程分析技术(PAT)的示意图，其中在步骤1)进料器/共混器1，PAT1 NIR在原料过筛期间测量材料性质；在步骤2)双螺杆制粒机，PAT2 NIR测量组成和BU；在步骤3)流化床干燥器，PAT 3a NIR测量颗粒的颗粒均匀性、LOD、固态形式和物理性质，PAT 3b激光衍射测量粒径分布；在步骤4)研磨，PAT4 NIR测量组成和BU；在步骤5)进料器/共混器2，PAT 5a 拉曼测量分析(assay)和CU，PAT 5b测量重量、硬度、厚度；在步骤6)压缩，PAT6 拉曼测量涂层厚度；和步骤7)涂布。