[发明专利]发现含氟化合物的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年12月21日提交的美国临时申请第62/095,055号的权益和优先权，其全部内容通过引用的方式整体并入本文。

背景技术

药物发现通常是开始于与医学状况产生因果联系的生物靶标或方法。生物靶标可以包括，例如：蛋白质、肽、核苷酸、核酸、碳水化合物、上述的组合、膜、细胞和/或组织。然后使用生物测定法来鉴定可影响靶标或方法的化合物或化合物(“先导化合物”)的集合。

通常情况下，这些先导化合物是随后进行改性。这些改性可以进行来研究生物测定法中改性与活性之间的关系(结构-活性关系或“SAR”)、测试某些作用机制或探索化学和/或生物直觉知识。先导化合物可以基于SAR或其他方法进行改进，从而例如调节与靶标的亲合力、增加活性、提高代谢稳定性、增加溶解度、提高细胞膜通透性等。最终确定临床候选药物。

药物化学家经常使用的一种改性是氟化。虽然氟在地壳中是第13丰富的元素，但是，氟在天然有机化合物中的存在极其罕见。这可能是由于氟的高电负性和氟离子的低氧化电位。然而，自二十世纪五十年代以来的研究所证明的是，氟可以产生有利的且有时是令人惊奇的治疗效果。因此，与自然界形成碳-氟键的非常有限的生物合成能力相比，化学家已经开发出了越来越大的氟化反应集合。现有的药物先导结构氟化方法可以是基于有机合成反应，其主要目标是产生具有高产率的期望的单一合成产物。因此，结构改性的设计常常局限于可以以高产率生成期望的单一产物的结构位置处的已知氟化反应。因此，高选择性的反应优选用于一次合成期望的化合物。对于给定的药物先导化合物，通常只有少数结构位置可用于传统改性。

也有方法可用于在相同反应中进行一次以上的结构改性。为了在单个反应步骤中制备多个产物，可以实施分步合成技术。该技术已被用于药物发现研究中。在分步合成方法中，进行多个平行的反应，对各反应的期望的单一产物进行纯化并在下一个反应步骤中一起加以混合以产生多种产物。

虽然分步合成技术可以在单个反应步骤中制备多种产物，但是该技术的局限性在于仅能在多个原料中的每一个可高产率地生产期望的单一产物的结构位置处进行改性。

已经使用氟气的非选择性氟化来改进药物发现方法。美国专利第8,815,781号教导使多奈哌齐(donepezil)以及其他化合物与氟气反应，用AChE酶筛选反应混合物，并鉴定具有改进性质的化合物。然而，用氟气进行直接氟化是有缺陷的。其中，例如，这种反应中的氟化试剂通常是危险的，并且直接氟化通常需要大量的原料。因此，需要能够更完全地改性用于发现具有期望药物性质的含氟化合物的药物先导结构的方法。

发明内容

本发明通常涉及用于药物发现的方法。本发明的一个方面涉及提供底物。本发明的一个方面涉及用电化学氟化(ECF)来改性底物。本发明的一个方面涉及筛选电化学氟化的反应混合物。本发明的一个方面涉及鉴定反应混合物中的氟化化合物。本发明的一个方面涉及提供底物、用电化学氟化来改性底物、筛选电化学氟化的反应混合物以及鉴定反应混合物中的氟化化合物。

例如，本发明的一个方面涉及鉴定化合物的方法，其包括提供底物；用电化学氟化改性底物来获得反应混合物；用生物靶标筛选反应混合物。