[发明专利]在癌症或癌转移的治疗或预防中的环状乙酰胆碱酯酶C端肽

说明书

本发明涉及用于治疗或预防癌症或转移性疾病的衍生自乙酰胆碱酯酶的C端的环状多肽。

技术领域

本发明涉及癌症，并且具体来说涉及用于治疗、预防或改善癌症或转移性疾病的新颖组合物、疗法和方法。

背景技术

癌症和恶性肿瘤形成一组涉及具有侵入或扩散到身体的其它部分(即癌转移)的可能性的异常细胞生长的疾病。在2012年，在全球范围内发生约1400万新癌症病例。因此需要提供用于癌症和癌转移的治疗的经改进药物。

本发明人研究衍生自乙酰胆碱酯酶的C端的环肽(被称为“NBP-14”)对各种癌细胞株以及衍生自患者的原代肿瘤细胞和衍生自健康年龄匹配的个体的淋巴细胞的作用，并且发现其在每个测试的癌细胞株中示出适中的凋亡和抗增殖活性。此外，它们也已示出环肽在正常细胞中为无毒的。因此，本发明人相信环肽在癌症、肿瘤和转移性疾病的治疗中将具有治疗效益。

发明内容

因此，在本发明的第一方面中，提供用于治疗、改善或预防癌症或转移性疾病的环状多肽、其衍生物或类似物。

在第二方面中，提供治疗、改善或预防受试者的癌症或转移性疾病的方法，方法包含向需要此类治疗的受试者给药治疗有效量的环状多肽、其衍生物或类似物。

如实例中所述，本发明人在以下各项上执行衍生自乙酰胆碱酯酶的C端的环肽(被称为“NBP-14”)的活体外细胞毒性测试：(i)具有一系列预测标记(MEC-1细胞)的衍生自CLL患者的原代慢性淋巴球性白血病(CLL)样品；(ii)KG1a(急性骨髓白血病细胞株)以及H929和JJN3(多发性骨髓瘤细胞株)；和(iii)MCF7和MDA-MB-231(乳癌细胞株)。本发明人已出人意料地示出环肽，NBP-14，在浓度0.1μM下在每个测试的细胞株中示出凋亡作用。此外，MCF7细胞示出对NBP-14的增加的敏感性。环肽，NBP-14，示出在MDA-MB-231细胞中抗增殖活性的迹象，并且在肽浓度0.1μM的情况下也在JJN3细胞、KG1a细胞、MEC-1细胞和H929细胞中观察到类似作用。有利的是，它们也已示出在相同浓度下环肽在正常细胞中为无毒的。

所治疗的癌症可为白血病。举例来说，癌症可为淋巴球性白血病或慢性淋巴球性白血病(CLL)。癌症可为骨髓白血病或急性骨髓白血病。癌症可为多发性骨髓瘤。癌症可为乳癌。

最优选地，环状多肽、其衍生物或类似物用于治疗、改善或预防转移性疾病。

环状多肽为其N端和C端自身借助肽键连接在一起的肽链，所述肽键形成圆链氨基酸，如图8B中所示。

术语“其衍生物或类似物”可意指其中氨基酸残基被具有类似侧链或肽主链特性的残基(不论是天然氨基酸、非天然氨基酸或氨基酸模拟物)代替的多肽。另外，此类肽的端可受具有与乙酰基或酰胺基团类似特性的N端和C端保护基保护。

根据本发明的肽的衍生物和类似物还可包括增加肽的活体内半衰期的那些。举例来说，本发明的肽的衍生物或类似物可包括肽的类肽和逆向类肽(retropeptoid)衍生物、肽的肽-类肽杂混物和D-氨基酸衍生物。

类肽或聚-N-取代甘氨酸为其侧链附接到肽主链的氮原子而非附接到α-碳(因为它们在氨基酸中)的一类肽模拟物。本发明的肽的类肽衍生物可容易从对肽结构的了解设计。逆向类肽(其中所有氨基酸以逆向顺序被类肽残基代替)也为根据本发明的合适的衍生物。相较于肽或含有一个类肽残基的类肽-肽杂混物，逆向类肽预期以相反的方向结合在配体-结合沟中。因此，类肽残基的侧链能够以与在原始肽中的侧链相同的方向指向。

优选地，环状多肽、其衍生物或类似物包含以下或由以下组成：衍生自乙酰胆碱酯酶(AChE)的C端的氨基酸序列，或其截断。

如实例中所述，本发明人非常惊奇地观察到本发明的环状AChE-衍生多肽选择性地靶向肿瘤细胞而非正常组织。