[发明专利]1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶化合物及其作为mGluR2受体的正向别构调节剂的用途

说明书

本发明涉及新颖的具有化学式(I)的1，2，4‑三唑并[4，3‑a]吡啶化合物，作为代谢型谷氨酸受体亚型2(“mGluR2”)的正向别构调节剂(PAM)。本发明还针对包括此类化合物的药物组合物，针对用于制备此类化合物和组合物的方法，并且针对此类化合物和组合物用于预防或治疗其中涉及代谢型受体的mGluR2亚型的障碍的用途。

发明领域

本发明涉及新颖的1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶化合物，作为代谢型谷氨酸受体亚型2(“mGluR2”)的正向别构调节剂(PAM)。本发明还针对包括此类化合物的药物组合物，针对用于制备此类化合物和组合物的方法，并且针对此类化合物和组合物用于预防或治疗其中涉及代谢型受体的mGluR2亚型的障碍的用途。

发明背景

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中主要的氨基酸神经递质。谷氨酸在众多生理机能中起主要作用，例如，学习和记忆，以及还有感官感知、突触可塑性发育、运动控制、呼吸、以及心血管功能的调节。此外，谷氨酸是几种不同的神经学以及精神病学疾病的根源，在这样的疾病中存在谷氨酸能神经传递失衡。

谷氨酸通过激活离子型谷氨酸受体通道(iGluR)以及负责快速兴奋性传递的NMDA、AMPA和红藻氨酸受体介导突触的神经传递。

此外，谷氨酸激活代谢型谷氨酸受体(mGluR)，该受体具有更高的有助于突触效能的微调的调节作用。

谷氨酸通过结合至该受体的大的胞外氨基-端结构域(在此称为正位结合位点)，来激活mGluR。这种结合诱导该受体的构象变化，该构象变化导致 G-蛋白以及细胞内信号传导途径的激活。

经由Gαi-蛋白的激活，该mGluR2亚型负向偶联到腺苷酸环化酶上，并且其激活导致突触中的谷氨酸释放受抑制。在中枢神经系统(CNS)中， mGlu2受体主要富含于整个皮质、丘脑区、副嗅球、海马体、扁桃体、尾状- 壳核以及听神经核中。

在临床试验中显示激活mGluR2对治疗焦虑性障碍(针对使用正位 mGlu2/3激动剂的研究，参见，迈克尔逊(Michelson)等人，神经药理学 (Neuropharmacology)2005，49(S1)，84-257；杜那耶维什(Dunayevich)等人，神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)2008，33(7)，1603-10)是有效的，LY354740先前已经在非临床和临床模型系统中进行了评估，预测其在超过广泛性焦虑抑郁(GAD)，例如，惊恐的焦虑性障碍治疗中的效用(参见杜那耶维什(Dunayevich)等人2008)。非临床研究表明mGlu2以及mGlu3受体两者在抗焦虑中的作用(林登(Linden)等人，神经药理学 (Neuropharmacology)2005，49，120-134)，同时已经表明mGluR2的正向别构调节对于抗焦虑作用是足够的(约翰逊(Johnson)等人，精神药理学 (Psychopharmacology)(Berl)2005，179(1)，271-283)。

此外，激活mGluR2显示对于以下各项的治疗是潜在有效的