[发明专利]以二环式含氮芳香族杂环酰胺化合物作为有效成分的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种与线粒体复合物I相关的各种癌症、特别是大肠癌、白血病和/或恶性淋巴瘤的治疗用药物组合物，其以二环式含氮芳香族杂环酰胺化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。

背景技术

大肠癌为在世界范围内罹患率和致死率高的癌症，在日本，罹患率也逐年增加。作为其原因，可以列举与饮食生活的欧美化相伴随的肥胖、吸烟、运动不足等(Jpn.J.Clin.Oncol.2013,43:685-694)。在大肠癌的治疗中，最有效的手段为外科手术，近年化学疗法和放射线疗法等的进步也很显著。以欧美为中心进行了大规模的临床试验，结果表明，组合多种抗癌剂的化学联合疗法对于大肠癌而言有效，有助于肿瘤萎缩和预后延长(J.Clin.Oncol.2004,22:229-237)。进而，在化学疗法基础上，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抗体、抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)抗体之类的分子靶向药也作为首选药，用于与化学疗法的联合使用中，今后也期待分子靶向药的开发。

关于大肠癌，已知在形成以后可确认到多个癌相关基因的突变，其中约40％中，与磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)通路相关的分子中产生了基因突变，例如有报道指出，在作为PI3K的p110α催化单元的PIK3CA中发生了突变(Nature.2005,436:792)。当PI3K活化时，称为Akt的丝氨酸/苏氨酸激酶被磷酸化而活化。存在于Akt的下游的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)为丝氨酸/苏氨酸激酶，已经鉴定其为雷帕霉素靶标，在细胞增殖、生存等的调节中承担着主要作用。PI3K/Akt/mTOR通路的异常信号亢进在癌细胞的增殖、生存中起到重要的作用(Oncologist.2011,16:404-414)。此外，有报道指出，约10％的大肠癌存中，鼠科肉瘤病毒癌基因同源物b1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog b1，BRAF)基因存在突变(Nature.2002,417:949-954)。该突变使有丝分裂原激活蛋白(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路活化，诱导MAPK靶分子的异常的表达亢进。还已知上述PI3K/mTOR通路和RAF/MAPK通路是交互作用的(クロストーク)(Cell.2005,121:179-193)。

在日本，被诊断为白血病的患者中，90％以上为20岁以上的成人，2008年，患者人数全年为约11,000例(公益财团法人癌研究振兴财团：癌症统计2013)。其中，被诊断为急性髄系白血病(acute myeloid leukemia；AML)的患者上升到全年约3,800例(CancerMPact(注册商标),Japan February 2010,v1.1)。AML的青壮年患者中，60％至80％通过标准疗法而实现完全缓解(complete remission；CR)，5年无病生存率为将近30％～40％(Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program2005,143)。60岁以上的患者的治疗成绩差，CR率为40％至55％，长期生存率也低。缓解率和总生存率除了依赖于年龄以外，也依赖于细胞遗传学因素、骨髄障碍(骨髄增生异常综合征等)的既往病史、并发症等多种因素。

在日本，作为针对未经治疗的成人AML患者的标准缓解导入疗法，进行阿糖胞苷和蒽环霉素(道诺红菌素或伊达比星)的联合使用治疗(白血病治疗手册(白血病治療マニュアル)修订版第3版,南江堂,2009,27)。通过该治疗，约80％的患者得以完全缓解，但其中约70％会复发，维持缓解状态、长期生存的患者不过为30％左右。此外，还存在约15％的患者对初次缓解导入疗法有抗性。从而，在AML的治疗中，现在的治疗法依然不能说充分，以改善AML患者的预后为目标而开发新药剂的意义很大。

有报道指出，在急性白血病中，PI3K/Akt/mTOR通路持续且异常地活化(Cancer Lett.2014,346:188-196)。进而，最近公开了如下发现：在AML细胞中，线粒体呼吸链的活性降低，因此对于呼吸链抑制剂的敏感性高(Blood.2015,125:2120-2130)。