[发明专利]作为激酶调节剂的氘化的三唑并哒嗪

说明书

本发明涉及一种式(I)三唑并哒嗪化合物，其N氧化物、药学上可接受的盐和溶剂合物，其中D表示氘，使用这些化合物作为蛋白质酪氨酸激酶调节剂，特别是c‑Met的抑制剂，以及这些化合物用于减少或抑制细胞或受试者(对象)中c‑Met的激酶活性，并调节细胞或受试者(对象)中的c‑Met表达，以及这些化合物用于预防或治疗受试者(对象)中细胞增殖性障碍和/或与c‑Met相关的障碍的用途。本发明进一步涉及包含本发明化合物的药物组合物和治疗诸如癌症和其它细胞增殖性障碍的状况的方法。

技术领域

本发明涉及用作蛋白质酪氨酸激酶调节剂的新化合物。更具体地说，本发明涉及作为c-Met的抑制剂的新化合物。

本发明背景技术

本发明涉及作为酪氨酸激酶、包括c-Met抑制剂的三唑并哒嗪。已经报道了具有有用治疗特性的三唑并哒嗪，其包括在WO2007/075567中。

蛋白质激酶是信号转导途径的酶组分，其催化末端磷酸从ATP转移到蛋白质的酪氨酸，丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基。因此，抑制蛋白质激酶功能的化合物是评估蛋白质激酶激活的生理后果的有价值的工具。正常或突变蛋白质激酶在哺乳动物中的过度表达或不适当的表达已成为广泛研究的课题，已被证明在许多疾病的发展中发挥重要作用，所述疾病包括糖尿病，血管生成，银屑病，再狭窄，眼部疾病，精神分裂症，类风湿关节炎，动脉粥样硬化，心血管疾病和癌症。还研究了激酶抑制的强心益处。总之，蛋白质激酶的抑制剂在人和动物疾病的治疗中具有特别的用途。

肝细胞生长因子(HGF)(也称为散射因子(SF))受体、c-Met是调节细胞增殖、形态发生和运动的受体酪氨酸激酶。将c-Met基因翻译成170kD蛋白，其被加工成由140kDβ跨膜亚单位和50kD糖基化的细胞外α亚单位组成的细胞表面受体。

c-Met中的突变，c-Met和/或HGF/SF的过表达，相同细胞的c-Met和HGF/SF的表达，以及过表达和/或异常c-Met信号传导存在于多种人类实体瘤中，并且被认为参与血管生成，肿瘤发生，侵袭和转移。

例如，具有不受控制的c-Met激活的细胞系都是高侵袭性和转移性的。表达c-Met受体的正常细胞和转化细胞之间的显著差异是肿瘤细胞中酪氨酸激酶结构域的磷酸化通常与配体的存在无关。

已经在多种人类疾病中识别出C-Met突变/改变，所述疾病包括肿瘤和癌症-例如遗传性和散发性人乳头状肾癌，乳腺癌，结肠直肠癌，胃癌，胶质瘤，卵巢癌，肝细胞癌，头部和颈部鳞状细胞癌，睾丸癌，基底细胞癌，肝癌，肉瘤，恶性胸膜间皮瘤，黑素瘤，多发性骨髓瘤，骨肉瘤，胰腺癌，前列腺癌，滑膜肉瘤，甲状腺癌，非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌，膀胱移行细胞癌，睾丸癌，基底细胞癌，肝癌和白血病，淋巴瘤和骨髓瘤例如急性淋巴细胞白血病(ALL)，急性髓样白血病(AML)，急性早幼粒细胞白血病(APL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，慢性髓样白血病(CML)，慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)，急性未分化白血病(AUL)，间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)，幼淋巴细胞白血病(PML)，青少年骨髓单核细胞白血病(JMML)，成人T细胞ALL，具有三系骨髓发育不良(trilineage myelodysplasia)的AML(AML/TMDS)，混合谱系白血病(MLL)，骨髓发育不良综合征(MDS)，骨髓增生性疾病(MPD)，多发性骨髓瘤，(MM)，髓样肉瘤，非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)。

由于异常HGF/SF-Met信号传导在各种人类癌症发病机制中的作用，c-Met受体酪氨酸激酶的抑制剂在治疗癌症中具有广泛的应用，在所述癌症中Met活性有助于侵袭/转移表型，包括那些c-Met不被过度表达或以其他方式改变的癌症。c-Met的抑制剂也抑制血管生成，因此被认为可用于治疗与新血管系统形成相关的疾病，例如类风湿性关节炎，视网膜病变。

c-Met的过表达也被认为是某些疾病预后的潜在有用的预测因子，所述疾病例如乳腺癌，非小细胞肺癌，胰腺内分泌肿瘤，前列腺癌，食管腺癌，结肠直肠癌，唾液腺癌，弥漫性大B细胞淋巴瘤和子宫内膜癌。