[发明专利]TLR抑制剂和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂组合

权利要求书

1.一种治疗有需要的受试者中的B细胞恶性肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的组合，所述组合包含BTK抑制剂和选自下组的TLR9抑制剂：非特异性TLR抑制剂、TLR6/7/8/9拮抗剂和TLR9拮抗剂，其中所述TLR9拮抗剂选自下组：氯喹、奎纳克林、莫能菌素、巴弗洛霉素A1、渥曼青霉素、iODN、(+)-吗啡喃类、9-氨吖啶、4-氨基喹啉、4-氨基喹啉类、7,8,9,10-四氢-6H-环庚[b]喹啉-11-基胺；1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1,6-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-溴-1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-氮杂卓并[2,3-b]喹啉-6-基胺；3,3-二甲基-3,4-二氢-吖啶-9-基胺；1-苄基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；6-甲基-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]喹啉-4-基胺；N*2*,N*2*-二甲基-喹啉-2,4-二胺、2,7-二甲基-二苯并[b,g][1,8]萘啶-11-基胺；2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；7-氟-2,4-二甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；1,2,3,4-四氢-吖啶-9-基胺他克林盐酸盐水合物；2,3-二氢-1H-环戊[b]喹啉-9-基胺；2,4,9-三甲基-苯并[b][1,8]萘啶-5-基胺；9-氨基-3,3-二甲基-1,2,3,4-四氢-吖啶-1-醇和7-乙氧基-N*3*-呋喃-2-基甲基-吖啶-3,9-二胺；喹唑啉、N,N-二甲基-N′-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3,4-二氢-喹唑啉-4-基}-乙烷-1,2,-二胺；N′-[6,7-二甲氧基-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-N,N-二甲基-乙烷-1,2-二胺；N′-[6,7-二甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-N,N-二甲基-乙烷-1,2-二胺；N,N-二甲基-N′-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-乙烷-1,2-二胺；二甲基-(2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-喹唑啉-4-基氧基}-乙基)-胺；N′-(2-联苯基-4-基-喹唑啉-4-基)-N,N-二甲基-乙烷-1,2-二胺和二甲基-[2-(2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-乙基]-胺；ODN 2088、具有TTAGGG序列的ODN、G-ODN、他汀类、阿托伐他汀、IMO-2125(Idera Pharmaceuticals)、IRS 869、CMZ 203-84、CMZ 203-85、CMZ 203-88、CMZ 203-88-1、CMZ 203-89、CMZ 203-91、INH-ODN 2114、ODN A151、ODN INH-1、ODN INH-18、ODN 4084、ODN 4084-F和ODN INH-47。

2.根据权利要求1所述的方法，其中与仅施用所述BTK抑制剂或所述TLR抑制剂相比，所述组合提供协同治疗效果。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述非特异性TLR抑制剂选自下组：氯喹和巴弗洛霉素A。

4.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述TLR7/8/9拮抗剂选自下组：CPG52364、IMO 8400和IMO-9200。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述B细胞恶性肿瘤是弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞白血病(AMoL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高风险小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、滤泡淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结性边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、成免疫细胞大细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。