[发明专利]制备前药和靶向治疗化合物的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年11月18日提交的美国临时申请第62/081,385号的权益，其通过引用以其整体并入本文。

发明领域

本申请一般涉及用于合成有机化合物的方法。更具体地，本发明涉及制备前药化合物例如对癌症有用的前药的方法，并且特别地涉及制备相对无毒的前药的方法，所述前药被肽酶例如前列腺特异性膜抗原(PSMA)裂解以释放细胞毒性治疗化合物例如毒胡萝卜素(thapsigargin)或其他化合物(参见例如美国专利7,468,354)，其中在一些实施方案中，前药包含与具有序列Asp-Glu*Glu*Glu*Glu的肽的天冬氨酸连接的毒胡萝卜素衍生物8-O-(12-氨基十二烷酰基)-8-O-脱丁酰基(debutanoyl)毒胡萝卜素(12ADT)，其中用*表示的键中的至少一个为γ羧基连接(gamma carboxy linkage)，并具有式1的式：

以及制备所述前药的某些中间体的方法。本发明还涉及通过本文所述的方法获得的化合物和中间体。

发明背景

相关技术的描述

在美国专利7,767,648和7,468,354中已经阐述和描述了肽前药化合物，所述肽前药化合物被识别为G-202并且包含与具有序列Asp-Glu*Glu*Glu*Glu的肽的天冬氨酸连接的毒胡萝卜素衍生物8-O-(12-氨基十二烷酰基)-8-O-脱丁酰基毒胡萝卜素(12ADT)，其中用*表示的键中的至少一个是γ羧基连接，并具有式1的结构式：

包含G-202的可注射癌症组合物以及使用G-202治疗肝细胞癌的方法和组合物也在美国临时专利申请61/714,662和61/693,273中公开。此外，美国临时专利申请61/791,909教导了制备G-202和其它化合物的各种方法。

对于产生G-202的方法的一个主要挑战来自任何中间体或最终活性药物成分(API)的结晶度的缺乏。这排除了在合成中的任何时候使用结晶除去杂质。这种限制使得以下是必需的：反应是高效的并且产生很少的杂质至无杂质。此外，缺乏结晶度增加了替代的纯化过程如水性萃取、极性/非极性有机分配、沉淀、研磨和有效的色谱法纯化的重要性。在美国临时专利申请61/791,909中公开的此种方法提供了产生纯G-202的有效合成策略。本发明提供了用于产生G-202和其它前药的替代策略，其为上述申请和专利中描述的方法提供了某些优点。

发明简述

由此提供了用于制备式1的化合物的方法：

该方法包括

(a)在酸催化剂的存在下使式2的化合物：

与X-OH反应以产生式3a的化合物

其中X是形成酯的取代基，所述酯能够从式5a的化合物

裂解以产生式6的化合物：

(b)使式3a的化合物与式4的化合物：

反应以产生式5a的化合物；

(c)从式5a的化合物中除去X基团以产生式6的化合物：

(d)使式6的化合物与式7的化合物：

反应以产生式8的化合物：

(e)将式8的化合物转化成式1的化合物。

由此还提供了用于制备式1的化合物的更具体的方法：

该方法包括：

(a)在酸催化剂的存在下使式2的化合物：

与苄醇(BnOH)反应以产生式3的化合物：

(b)使式3的化合物与式4的化合物：

反应以产生式5的化合物：

(c)从式5的化合物中除去苄基以产生式6的化合物：

(d)使式6的化合物与式7的化合物：

反应以产生式8的化合物：

(e)将式8的化合物转化成式1的化合物。

还提供了具有式3、式3a、式5、式5a或式6的式的化合物。