[发明专利]与具有处于稳定的超饱和状态之雷帕霉素的合成纳米颗粒相关的方法和组合物

说明书

公开了提供合成纳米载体的组合物和方法，所述合成纳米载体包含疏水性聚酯载体材料和稳定的超饱和量的雷帕霉素。在一些实施方案中，合成纳米载体还是最初可无菌过滤的。在另一些实施方案中，雷帕霉素在合成纳米载体组合物中以雷帕霉素/组合物中的疏水性聚酯载体材料小于50重量％的量存在。

相关申请

本申请根据35U.S.C.§119要求2014年11月5日提交的美国临时申请62/075,864和2014年11月5日提交的62/075,866的权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及合成纳米载体，其包含疏水性聚酯载体材料和稳定的超饱和量的雷帕霉素。优选地，这些合成纳米载体最初是可无菌过滤的，并且在一些实施方案中表现出体内效力。

发明概述

已经令人惊讶地发现，在合成纳米载体形成期间，制剂中雷帕霉素的相对于所述制剂中雷帕霉素的溶解度极限的浓度可以对所得合成纳米载体诱导免疫耐受性的能力具有显著影响。此外，这些雷帕霉素如何通过合成纳米载体分散可以影响所得合成纳米载体是否最初可无菌过滤。具体地，提供了在导致雷帕霉素浓度超过其在形成的纳米载体悬浮液中的溶解度的条件下产生的合成纳米载体的组合物和相关方法。这样的合成纳米载体可以提供更持久的免疫耐受性，并且最初可无菌过滤。

在一个方面，提供了包含合成纳米载体的组合物，所述合成纳米载体包含疏水性聚酯载体材料和雷帕霉素，其中所述雷帕霉素以稳定的超饱和量存在于所述合成纳米载体中，所述量基于雷帕霉素的重量相对于疏水性聚酯载体材料的重量为小于50重量％

在本文提供的任何一种组合物或方法的一个实施方案中，重量是在合成纳米载体配制期间组合的材料的配方重量。在本文提供的任何一种组合物或方法的一个实施方案中，重量是所得合成纳米载体组合物中材料的重量。

在本文提供的任何一种组合物或方法的一个实施方案中，雷帕霉素以小于45重量％的稳定的超饱和量存在。在本文提供的任何一种组合物或方法的一个实施方案中，雷帕霉素以小于40重量％的稳定的超饱和量存在。在本文提供的任何一种组合物或方法的一个实施方案中，雷帕霉素以小于35重量％的稳定的超饱和量存在。在本文提供的任何一种组合物或方法的一个实施方案中，雷帕霉素以小于30重量％的稳定的超饱和量存在。在本文提供的任何一种组合物或方法的一个实施方案中，雷帕霉素以小于25重量％的稳定的超饱和量存在。在本文提供的任何一种组合物或方法的一个实施方案中，雷帕霉素以小于20重量％的稳定的超饱和量存在。在本文提供的任何一种组合物或方法的一个实施方案中，雷帕霉素以小于15重量％的稳定的超饱和量存在。在本文提供的任何一种组合物或方法的一个实施方案中，雷帕霉素以小于10重量％的稳定的超饱和量存在。在本文提供的任何一种组合物或方法的一个实施方案中，雷帕霉素以大于7重量％的稳定的超饱和量存在。

在本文提供的任何一种组合物和方法的一个实施方案中，疏水性聚酯载体材料包含PLA、PLG、PLGA或聚己内酯。在本文提供的任何一种组合物和方法的一个实施方案中，疏水性聚酯载体材料还包含PLA-PEG、PLGA-PEG或PCL-PEG。

在本文提供的任何一种组合物和方法的一个实施方案中，合成纳米载体中疏水性聚酯载体材料的量为：疏水性聚酯载体材料/总固体为5-95重量％。在本文提供的任何一种组合物和方法的一个实施方案中，合成纳米载体中的疏水性聚酯载体材料的量为：疏水性聚酯载体材料/总固体为60-95重量％。