[发明专利]用于治疗帕金森病的治疗方法

说明书

本发明涉及用于治疗帕金森病及相关障碍的组合物和方法。更具体地，本发明涉及靶向α‑突触核蛋白聚集网络的帕金森病及相关障碍的新型组合疗法。特别地，本发明涉及这样的化合物，其单独或组合地可以有效地保护神经元细胞免于α‑突触核蛋白聚集。本发明还涉及生产用于治疗帕金森病的药物或药物组合的方法以及治疗帕金森病或相关障碍的方法。

发明领域

本发明涉及用于治疗帕金森病及相关障碍的组合物和方法。更具体地，本发明涉及帕金森病及相关障碍的新型组合疗法。

发明背景

帕金森综合征或帕金森病症是一类进行性、多中心神经退行性疾病，其主要特征是休息时震颤、强直、运动徐缓和姿势不稳。帕金森病(PD)是帕金森综合征的最常见形式并且是阿尔茨海默病之后的第二最常见神经退行性疾病。在工业国家，PD的患病率被估算在总人口的大约0.3%，老年人是最危险的(据估算80岁以上的人群的4%受影响)。发作的平均年龄为约60岁，但可能发生早期发作(小至20岁) [1]。

PD通常被归类为运动障碍。休息性震颤是最常见且通常是最早发展的症状。运动徐缓也通常出现在具有完成任务如书写或穿衣的困难的早期阶段。多动性运动障碍已被报道为帕金森病的一些治疗的副作用。在这方面，US5,952,389专利公开了阿坎酸用于减轻左旋多巴-诱发的多动性运动障碍的用途。然而，药物的限制性继发作用是不同的并且偏离疾病或相关症状的治疗。强直出现并且进展至僵硬和整个身体运动的抗性，降低运动的能力。在后期阶段，疾病进展为姿势不稳，导致受损平衡和经常跌倒。其他运动症状如步态或吞咽障碍可能出现。如果不治疗，则运动症状可能导致患者在平均十年后卧床不起[2, 3]。

在疾病的后期阶段，PD导致许多非运动症状，其随个体变化极大。失能然后通过发展自主和神经精神错乱而极大恶化。说话、认知、情绪、行为和/或思想的障碍将发展，最终导致痴呆。其他常见症状包括感觉、睡眠和情绪问题。那些障碍降低受影响个体的预期寿命并且死亡率为约没有PD的人的两倍[2-4]。

PD是特发病并且其病理生理学仍知之甚少[4]。然而，至少5%的PD病例可以归因于遗传变异。基因内的突变如SNCA (α-突触核蛋白)、PRKN (parkin)、LRRK2 (富含亮氨酸重复激酶2)、PINK1 (PTEN-诱导的公认激酶1)、DJ-1、ATP13A2和十一个基因座(PARK1-PARK11)已与家族性PD相关联[5]。DJ-1被怀疑是普遍存在的氧化还原响应的细胞保护蛋白，由此确认PD中的氧化应激的关键作用[6]，这由缺氧诱导因子(HIF)在针对氧化应激、线粒体功能障碍和铁稳态扰动的黑质多巴胺能细胞保护中的保护作用所证实[7]。除了遗传因素，已经提出许多环境危险因素涉及PD的发作，但都没有确凿的证据。最频繁重复的危险因素是暴露于金属、杀虫剂或除草剂如Agent Orange。另一方面，抽烟和咖啡因消费似乎保护个体免于PD [1]。

PD的病理生理学由四个特征表征[4]：

(i)突触核蛋白病，特征在于α-突触核蛋白异常积累到脑中的称为路易斯小体的内含物中。路易斯小体在整个脑中的分布随个体不同而变化，但经常直接与临床症状的表现和程度相关。

(ii)谷氨酸是哺乳动物神经系统中最丰富的兴奋性神经递质。在病理学条件下，其在突触间隙中的异常积累导致谷氨酸受体过度活化，这导致病理学过程并且最后导致神经元细胞死亡。这个过程，称为兴奋性中毒，通常在急性或慢性神经障碍期间在神经元组织中观察到。变得明显的是，兴奋性中毒涉及帕金森病的发病机理。

(iii) 由于黑质(中脑的一个区域)中产生多巴胺的细胞死亡所致的多巴胺能活性缺乏。这导致失去肌肉运动和音调控制，从而导致PD的运动症状。

(iv) NANC (非肾上腺素能，非胆碱能)、血清素能和胆碱能神经元的退化也发生在疾病的后期，导致PD的非运动症状。