[发明专利]癌症诊断和治疗

说明书

技术领域

本发明提供用于癌症诊断和癌症治疗的新方法。具体而言，在本发明的范围内考虑鉴定和特异性靶向存在于肿瘤中的癌症干细胞群体，以消除或减慢或防止肿瘤生长和扩散(包括肿瘤转移的潜能)。本发明尤其用于肿瘤的鉴定和治疗。

背景技术

继心血管疾病之后，癌症是全世界范围内最显著的健康病症，约占四分之一的死亡。仅在美国，目前估计健康支出步入每年数千亿美元，约一千亿美元为直接支出。估计这项支出到2020年将上升至2070亿美元。普遍预期癌症发病率在全世界范围内随着人口老化而提高，进一步扩大这一系列疾病的影响。目前的癌症治疗方案(在19世纪70、80年代建立)未显著改变。在用于较晚期癌症时，这些治疗(包括手术、放疗和化疗，及包括较新的靶向治疗的其他方式)显示总体存活益处有限，因为这些治疗主要靶向肿瘤主体(tumour bulk)而不是靶向被认为驱动肿瘤发生的癌症干细胞。

到目前为止，常规癌症诊断和治疗试图选择性检测和消除大体上快速生长的赘生性细胞(即形成肿瘤主体的细胞)。标准癌症治疗方案常大体上设计为递送最高剂量的辐射和/或施用化疗剂而无过度毒性，即常称为“最大耐受剂量”(MTD)或“无观测不良反应水平”(NOAEL)。常在放疗中加入化疗，以毒性提高为代价来改善癌症控制。许多常规癌症化疗(例如烷化剂，如环磷酰胺；抗代谢物，如5-氟尿嘧啶；植物生物碱，如长春新碱(vincristine))和常规放疗大体上通过干扰涉及细胞生长和DNA复制的细胞机制来对癌细胞施加其毒性作用。化疗方案还常涉及施用化疗剂的组合，以提高治疗功效。尽管有多种化疗剂可用，但这些治疗具有许多局限性。例如，化疗剂由于其对无论正常还是恶性的快速生长细胞的非特异性作用而具有众所周知的毒性。例如，化疗剂引起显著且通常严重的毒性，包括骨髓抑制、免疫抑制、胃肠不适等。

其他类型的传统癌症治疗包括手术、激素治疗、免疫治疗、外遗传治疗、抗血管发生治疗、靶向治疗(例如使用诸如及其他酪氨酸激酶抑制剂、等的针对癌症靶标的治疗)及消除患者中的赘生性细胞的放射治疗。所有这些方法(通常组合)对患者而言可具有显著的缺点，包括缺乏功效、毒性和丧失生活质量。因此，需要新的和更有效的治疗和/或方案来改善包括癌症患者的存活和减少的治疗副作用的长期前景。

癌症干细胞包含肿瘤的独特亚群(通常为～0.1-10％)，其相对于肿瘤(即肿瘤主体)的其余约90％更具致瘤性，相对生长更慢或静息，且通常比肿瘤细胞更具化疗和/或放疗抗性。由于常规治疗和方案大部分设计为攻击快速增殖细胞(即包含肿瘤主体的那些癌细胞)，通常生长慢的癌症干细胞相对比生长更快的肿瘤细胞对常规治疗和方案更具抗性。此外，癌症干细胞可具有赋予它们化疗抗性(如多药物抗性)的其他特征，并发展和/或增强抗凋亡途径。这些特征可构成在大多数患者尤其是患有较晚期癌症的患者中确保长期益处的标准癌症治疗失败的关键原因(即未能充分靶向和消除癌症干细胞)。在一些情况下，癌症干细胞是肿瘤的建立细胞(即它是产生包含肿瘤主体的癌细胞的祖先)。

已提出了两种癌症干细胞增殖模型。随机模型假定致癌突变在正常细胞中随机发生，肿瘤内的每个细胞具有低但同等的重新启动肿瘤的可能性。相反，癌症干细胞模型假定肿瘤产生自小的、表型上不同的癌细胞亚群，该癌细胞亚群产生在肿瘤内观察到的异质细胞谱系。

癌症干细胞具有将它们与癌细胞群体的其余部分区别开的若干特性。最重要的是，它们进行不对称细胞分裂，不对称细胞分裂是细胞分裂的独特类型，其中一个子代细胞保持与亲本细胞相同，而另一个子代细胞分化。在正常成体组织中，成体干细胞专一性显示自我更新。与胚胎干细胞一样，癌症干细胞处于肿瘤细胞层级的最上层，可以响应刺激而进一步沿分化谱产生细胞，虽然是以异常的方式。癌症干细胞还对化疗和放疗具有抗性，这可以解释为何常规治疗在治愈癌症中无效，并以通常更具攻击性的形式发生复发。此外，一些癌症干细胞相对静息，保护它们免受靶向高度增殖细胞的药物的作用。最后，癌症干细胞可以在癌症中导致转移。