[发明专利]修饰的线粒体-二甲双胍化合物及其合成和使用方法有效
| 申请号： | 201580055683.3 | 申请日： | 2015-08-13 |
| 公开（公告）号： | CN107205968B | 公开（公告）日： | 2021-08-20 |
| 发明（设计）人： | B·卡尔亚纳拉姆;M·J·哈迪;M·洛佩兹;O·瓦利;J·M·杰林卡 | 申请（专利权）人： | 威斯康星州医药大学股份有限公司;艾克斯-马赛第一大学 |
| 主分类号： | A61K31/155 | 分类号： | A61K31/155;A61K31/381 |
| 代理公司： | 上海专利商标事务所有限公司 31100 | 代理人： | 陈扬扬;张静 |
| 地址： | 美国威*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 修饰 线粒体 二甲双胍 化合物 及其 合成 使用方法 | ||
本发明提供了线粒体‑二甲双胍化合物，其药物组合物，和癌症治疗中使用线粒体‑二甲双胍化合物的方法。
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年8月14日提交的美国临时专利申请62/037,143的优先权，该申请通过引用全部纳入本文以用于所有目的。
关于联邦资助研究或开发的声明
不适用。
发明领域
本发明一般涉及线粒体-靶向阳离子型药物，具体涉及线粒体-二甲双胍化合物，和使用线粒体-二甲双胍化合物治疗癌症的方法。
背景技术
二甲双胍，来自山羊豆(Galega officinalis)的双胍，是用于FDA批准治疗糖尿病的药物，其抑制肝糖异生。二甲双胍在生理pH下以亲水性阳离子存在并且靶向线粒体，尽管是相当低效的。二甲双胍已经在临床中使用超过50年并且具有非常好的安全性概况(糖尿病患者每天容许2-3克的剂量)。然而，其抗肿瘤作用机制知之甚少，并且其分子靶标仍不清楚。盛行的观点是二甲双胍的抗肿瘤和抗糖尿病效果是由于其螯合至线粒体中并激活“AMPK/mTOR途径”的能力，该途径参与调控细胞代谢、能量内稳态和细胞生长。
先前改善并增强二甲双胍的功效的尝试已经包括通过接合烷基或芳基增加其疏水性(丁二胍，苯乙双胍)。然而，这些先前的努力导致明显的不良副作用，并且还未成功。
因此，存在对有效抑制肿瘤形成(即，降低癌症症状的严重性或减缓其进展)的化合物的需求，其在较低剂量下有增加的功效同时也减轻对化疗和放疗的耐受性。
发明内容
在一个实施方式中，本发明包括选自下组的修饰的二甲双胍化合物：线粒体(mito)-二甲双胍、线粒体-苯乙双胍、线粒体-PEG-二甲双胍、线粒体-cy-二甲双胍或吡双胍(pyrformin)。
在一个实施方式中，本发明包括以下结构的线粒体-二甲双胍(mito-met)化合物：
n＝1-线粒体-二甲双胍-C2
5-线粒体-二甲双胍-C6
9-线粒体-二甲双胍-C10
11-线粒体-二甲双胍-C12
在替代实施方式中，本发明包括以下结构的线粒体-二甲双胍化合物：
线粒体12-二甲双胍。
在替代实施方式中，本发明包括以下结构的线粒体-二甲双胍化合物：
线粒体10-二甲双胍。
在替代实施方式中，本发明包括以下结构的线粒体-二甲双胍化合物：
线粒体6-二甲双胍。
在替代实施方式中，本发明包括以下结构的线粒体-二甲双胍化合物：
线粒体2-二甲双胍。
在替代实施方式中，本发明包括以下结构的线粒体-二甲双胍化合物：
线粒体-苯乙2双胍。
在替代实施方式中，本发明包括以下结构的线粒体-二甲双胍化合物：
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