[发明专利]多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂

说明书

通式(Ⅰ)所示的多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴和A环如说明书中所定义。还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶介导的癌症或非癌性相关疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明的实施例提供一种多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶介导的癌症或非癌性相关疾病的药物中的应用。

背景技术

间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma，ALCL)中，后来发现在非小细胞肺癌(NSCLC)中亦有高表达。

ALK在某些ALCL/NSCLC中的异常表达来源于不同的染色体易位。这些染色体易位均可产生相应的融合蛋白。对这些融合基因分析表明，它们都含有ALK基因3’端编码胞内激酶区的基因序列，而与ALK融合的基因片段均含启动子元件及编码介导自身二聚化的序列，从而导致细胞内具有ALK激酶活性的融合蛋白高表达及过度激活，引起细胞的恶性转化。所以，ALK胞内激酶区的活性及相应的信号传导途径是导致ALCL形成的重要分子机制。ROS1是目前继ALK之后在肺腺癌中研究比较火热的靶向基因。ROS1是受体酪氨酸激酶家族的一员，ROS1在NSCLC中的发病率为1.7％左右。ROS1和间变性淋巴瘤激酶ALK之间在氨基酸激酶结构域范围内有49％的同源性，并且在ATP结合位点77％的存在同一性，这使得运用ALK激酶抑制剂治疗ROS1重排阳性的NSCLC成为可能。

由此可见，研发针对ALK/ROS1的小分子抑制剂，可以有效的降低突变的ALK/ROS1基因对下游蛋白的影响，进而影响到肿瘤细胞侵袭、增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用。目前已经有辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)成功上市，其针对EML4-ALK突变的非小细胞肺癌具有良好的疗效，得到业界的广泛认可，并且伴随Crizotinib上市的还有专门的诊断试剂盒，在药物应用之前，先通过试剂盒测定患者是否存在ALK突变，对于特定的患者，ALK抑制剂展示出了良好的抑制活性。并且Crizotinib针对ROS1的研究已经进入临床阶段，获得了突破性药物治疗地位。但已有大量临床证明Crizotinib，对ALK fusion的患者通常在1-2年后出现耐药。Crizotinib产生耐药的机制非常复杂，大约1/3是由于ALK出现突变，这些突变位点主要有L1196M，C1156Y，F1174L等。因此，设计并筛选对Crizotinib产生耐药的患者也有良好的疗效的二代ALK抑制剂，具有显著的临床意义。

目前上市的二代ALK抑制剂包括Novartis的Ceritinib，Roche旗下日本chugai公司的Alectinib，正在临床阶段的ALK抑制剂有AZD-3463，AP26113等。

因此，通过化合物结构修饰寻找新的对ALK fusion及耐药突变有非常好的抑制活性的小分子化合物结构，努力改善化合物的理化性质，提高成药性，如提高化合物的生物利用度，对于临床上因ALK突变引起的疾病的治疗，具有重要的意义。

发明内容

为开发针对ALK的小分子抑制剂，本发明的实施例提供了对治疗和/或预防ALK介导的癌症或非癌性相关疾病具有良好效果的多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂。技术方案为如下：