[发明专利]光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法

说明书

本发明提供一种光学活性α‑三氟甲基‑β‑氨基酸衍生物的制备方法，其在由铜化合物以及光学活性膦化合物所得的铜‑光学活性膦络合物的存在下，使得由下述通式(1)表示的化合物、与由下述通式(2)表示的化合物进行反应，得到由下述通式(3)表示的光学活性α‑三氟甲基‑β‑氨基酸衍生物。

技术领域

本发明涉及光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法。

背景技术

光学活性β-氨基酸及其衍生物在有机合成化学中，特别是在药物合成化学的领域中是很有用的手性砌块(Chiral Building Block)。

所述光学活性β-氨基酸及其衍生物的有用的合成方法之一是不对称曼尼希反应。下述方案1表示所述不对称曼尼希反应之一例。

[化学式1]

如所述方案1所示，在所述不对称曼尼希反应中，若使用碱和金属(M⁺)，则对于在羰基碳的α-位的碳上结合了氢原子的羰基化合物进行去质子化，生成作为活性中间体的烯醇化物。并且，通过使所述烯醇化物与作为亲电子试剂的亚胺进行反应，生成碳-碳键，并得到具有两个不对称点的光学活性β-氨基酸衍生物。在此，若使用与原料相同量以上的所述碱和所述金属，则成为当量反应，若以催化剂量使用则成为催化反应。

现在正在销售的20％以上的药物均包含至少一个氟原子(例如参照非专利文献1)。因此，即使在作为药物的合成中间体且有用的手性砌块即所述光学活性β-氨基酸及其衍生物中，也优选含有氟原子。

在所述不对称曼尼希反应中，”C”是通常的烷基的情况下，进行上述方案1的反应。但是，在”C”是CF₃基团的情况下，如下述方案2所示，优先进行作为副反应的β-消除，并存在使所希望的光学活性β-氨基酸衍生物的生成率大幅度下降的问题。

[化学式2]

关于使用了在羰基碳的α-位的碳上结合了CF₃基团的羰基化合物的曼尼希反应，进行了各种研究(例如参照非专利文献2～5)。但是，在这些研究中，存在如下问题：是外消旋合成、使用了当量以上的试剂、大量消耗了使用手性辅助基团的光学活性化合物等问题。

因此，现状是寻求提供一种如下的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法：该制备方法不需要有当量以上的活化试剂，就能够以高收率且催化合成光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：Salwiczek M.et al.,Chem.Soc.Rev.,2012,41,2135-2171.

非专利文献2：Mikami K.et.al.,Org.Lett.,2003,Vol.5,No.25,4807-4809.

非专利文献3：Mikami K.et.al.,J.Am.Chem.Soc.,2004,126,13174-13175.

非专利文献4：Ishihara T.et.al.,2006,Vol.8,No.6,1129-1131.

非专利文献5：Mikami K.et.al.,Chem.Record,2006,6,1-11.

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的课题在于：解决现有的所述诸问题，并达到以下的目的。即、本发明的目的在于，提供一种不需要有当量以上的活化试剂、就能够以高收率且催化合成光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法。