[发明专利]计算蛋白质设计的方法

权利要求书

1.一种计算构建具有共同结构折叠的氨基酸序列文库的方法，其包括：

（i）提供具有所述共同结构折叠的多个源结构，所述共同结构折叠具有限定结构构架的保守结构区和多样化结构区，所述结构构架具有最高结构保守性位置；

（ii）将所述多个源结构的结构分段成结构同源区段，所述结构同源区段各自由所述最高结构保守性位置中的两个位置限定，以便获得多组结构同源区段，所述组各自由所述最高结构保守性位置的两个位置限定；

（iii）选择具有所述共同结构构架并具有对应于所述位置的特定位置的模板结构；

对于所述组中的每个：

（iv）在所述结构同源区段内的位点处拆分所述结构同源区段的至少一个结构同源区段，以便获得拆分区段；

（v）将所述拆分区段的分别位置叠加到对应于所述位置的所述特定位置的相应位置上，并且置换所述模板结构中的相应区段；

（vi）将用于区段闭合的所述拆分区段进行权重拟合，以便在所述模板结构中获得权重拟合和重新闭合的区段；

（vii）任选重复步骤（iv）-（vi），同时在不同位点拆分或中止所述结构同源区段的进一步操作；

（viii）对于至少一个另外的结构同源区段重复步骤（iv）-（vii），以便获得对应于所述组各自的至少一个附加的权重拟合和重新闭合的区段；和

（ix）组合使用对应于所述组各自的多个所述权重拟合和重新闭合的区段用于重建多个重建结构，所述重建结构各自具有共同结构折叠，所述共同结构折叠具有限定所述结构构架的保守结构区和所述多样化结构区以及对应于所述最高结构保守性位置的位置；

从而计算构建具有共同结构折叠的氨基酸序列文库。

2.权利要求1的方法，其进一步包括：

在所述多个源结构中限定末端区段，所述末端区段各自由所述最高结构保守性位置中的一个位置和共同结构折叠的末端位置限定，以便限定所述末端区段；和

在步骤（v）中将所述末端区段中的至少一个视为拆分区段。

3.权利要求1的方法，其中所述位点在多样化结构区中。

4.权利要求1的方法，其中所述位点随机选择。

5.权利要求1的方法，其进一步包括在步骤（ix）之前，将对应于所述组各自的每个所述权重拟合和重新闭合区段分选到至少一个结构簇内，并且选择关于所述结构簇的代表性权重拟合和重新闭合区段，其中步骤（ix）的每个所述权重拟合和重新闭合区段是所述代表性权重拟合和重新闭合区段。

6.权利要求5的方法，其中所述分选通过区段长度进行。

7.权利要求6的方法，其中所述分选通过比对的多肽主链位置的均方根偏差进一步进行。

8.权利要求1的方法，其中所述权重拟合包括选自下述的至少一种操作：主链二面角的调节、氨基酸侧链包装和氨基酸的改变。

9.权利要求8的方法，其中所述拆分区段的主链二面角的所述调节受对应于所述拆分区段的所述结构同源段的至少一个二面角约束。

10.权利要求8的方法，其中所述氨基酸的改变对于所述拆分区段的氨基酸以及至少部分在围绕所述拆分区段的壳内部的所述模板结构中的氨基酸实现。

11.权利要求10的方法，其中所述氨基酸的改变由规则指定。

12.权利要求11的方法，其中所述规则包含位置特异性评分矩阵。