[发明专利]用于糖尿病慢性并发症的SOCS1衍生肽

说明书

发明目的

本发明涉及一种SOCS1衍生肽，所述SOCS1衍生肽可用于预防或治疗糖尿病慢性并发症，尤其是眼、肾、神经和血管并发症。所述糖尿病的眼部并发症包括糖尿病性视网膜病和黄斑水肿。基于SOCS1衍生肽的神经保护性，其除了对糖尿病性视网膜病(其神经变性起到基本作用)有效外，本发明(所述肽)被认为对视网膜的其它疾病(例如获得性或遗传性视网膜神经变性疾病)也具有潜在的有效性。

背景技术

糖尿病是一种多发的系统性疾病，经常导致一些器官病变，尤其是视网膜、肾脏、神经和血管系统。糖尿病并发症通常分为：a)急性并发症，如低血糖，酮酸中毒和高渗性昏迷；b)慢性或晚期并发症，又分为微血管并发症(肾病、视网膜病和神经病)，大血管并发症(心血管疾病)和糖尿病足(大血管和微血管病)。

糖尿病的巨大社会健康影响是由于糖尿病的这些慢性并发症，主要是眼部(视网膜病)，肾(肾病)和血管(动脉粥样硬化)并发症。目前用于治疗糖尿病的方法，例如严格地控制葡萄糖和高血压，成功地阻止疾病的恶化，但是在许多情况下不能阻止慢性并发症的发作，尤其在视网膜病、心血管疾病，或者患者发展为肾衰竭，甚至参与透析和移植方案。

糖尿病足是糖尿病最常见的糖尿病并发症之一，引起显著的发病率和高截肢风险，并且其治疗需要多学科方法。

糖尿病性视网膜病是糖尿病最常见的并发症，也是全世界失明的主要原因之一。高血糖症和与其直接相关的代谢途径引起糖尿病性视网膜病的发病，并造成位于视网膜内的毛细血管床的损伤(微血管病变)。糖尿病性视网膜病变通常被认为是视网膜的微血管病变。然而，目前的证据表明，神经变性是参与微血管病变的发展的糖尿病性视网膜病发病的早期现象。目前对糖尿病性视网膜病的初始阶段没有特定疗法。此外，在疾病晚期阶段采取的特定疗法(激光凝固、玻璃体内注射试剂例如抗-VEGF-“血管内皮生长因子”抗体、肾上腺皮质激素，或玻璃体切除术)效力有限，且具有很高的副作用。因此，非侵入性治疗方法对在初始阶段(神经变性)预防或治疗糖尿病性视网膜病是必要的。局部眼部给药(滴眼剂)，因其非侵入性且能预防系统性副作用，将是最合适的给药途径。

除了糖尿病性视网膜病之外，还存在伴随视网膜神经变性的其他疾病，例如老年性黄斑变性(AMD)、青光眼和色素性视网膜炎。视网膜的神经变性疾病是指以渐进性神经元丢失为特征的视网膜病症。

Schmidt等对这些疾病、其关键部位，以及可能的保护途径和促使恢复的途径进行了深入分析。参见“Neurodegenerative Diseases of the Retina and Potential for the Protection and Recovery”，Current Neuropharmacology-2008，Vol.No.6，pp.：164-178。

在糖尿病性视网膜病中，神经变性(有效神经元的损失)发生在疾病的早期阶段，并导致眼睛功能异常，例如辨色力和对比敏感度的丧失。这些改变可通过在糖尿病患者体内，甚至是在患糖尿病低于两年的患者体内的电生理学研究来检测，即可在微血管损伤之前在眼科检查中进行检测。而且，延迟的多焦视网膜电图潜伏时间(mfERG-IT)来预测早期微血管异常的发展。另外，神经视网膜变性启动和/或激活的几种代谢和信号通路，参与微血管病变过程和血液-视网膜屏障(BRB)的破坏。

BRB是一种眼睛的结构，它在视网膜的许多疾病中至关重要，特别地，它是糖尿病性视网膜病发病机理中的关键因素。BRB由内部BRB和外部BRB组成。内部BRB由紧密的内皮细胞连接而成。外部BRB由视网膜色素上皮细胞(RPE)组成，细胞之间也紧密连接。糖尿病性黄斑水肿是由BRB的破坏而引起。AMD是由于BRB的破坏而导致视网膜水肿的另一种常见的视网膜疾病。并且，BRB的破坏也发生在许多眼部情况中，例如葡萄膜炎、创伤、眼内手术、血管视网膜病、遗传性营养不良等(Cunha-Vaz等，“The Blood-Retinal Barrier in Retinal Disease”，European Ophthalmic Review-2009，Vol.No.3，pp.:105-108)。

近年来，研究者正在努力了解涉及糖尿病并发症发展的分子机制，以及研究它们对糖尿病并发症的治疗潜力。