[发明专利]用于治疗肿瘤的方法和治疗组合

说明书

描述了对增加细胞介导的抗肿瘤应答有用的方法和治疗组合。该方法包括向受试者给予治疗有效量的免疫应答调节剂化合物和治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂化合物。

本发明是根据国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)授予的[合同号P50-CA 093459]在政府支持下完成的。政府具有本发明的某些权利。

背景

近年来，为了发现通过刺激免疫系统的某些关键方面连同通过抑制某些 其他方面而起作用的新药物化合物，已经付出了巨大的努力，并且取得了显 著成功(参见例如美国专利号6039969和6200592)。这些化合物(在本文中 称为免疫应答调节剂(IRM))似乎通过被称为Toll样受体(TLR)的基本 免疫系统机制起作用来诱导所选择的细胞因子生物合成、共刺激分子的诱导 和抗原呈递能力增加。

它们可用于治疗多种疾病和病症。例如，某些IRM可用于治疗病毒性疾 病(如人乳头状瘤病毒、肝炎、疱疹)、瘤形成(如基底细胞癌、鳞状细胞 癌、光化性角化病、黑色素瘤)、和T_H2介导的疾病(如哮喘、过敏性鼻 炎、特异性皮炎)、自身免疫疾病(如多发性硬化症)，并且也可用作疫苗 佐剂。

许多IRM化合物是有机小分子咪唑并喹啉胺衍生物(参见例如美国专利 号4689338)，但是许多其他化合物类别也是已知的(参见例如美国专利号 5446153；6194425；和6110929；和国际公开号WO 2005/079195)，并且还 有更多仍在发现中。其他IRM具有更高的分子量，例如寡核苷酸，包括CpG (参见例如美国专利号6194388)。

鉴于IRM的巨大治疗潜力，并且尽管已经完成了重要的工作，但是存在 大量持续的需求来扩展它们的用途和治疗益处。特别地，需要研究增强抗肿 瘤免疫应答和结果的新方法和治疗组合。

概述

免疫系统对诸如肿瘤的威胁的应答通过高度复杂的免疫激活和失活信号 传导途径来调节或控制。信号传导途径和补偿反馈机制如何相互作用以影响 抗肿瘤免疫应答的全部仅部分地被理解，并且因此提供了用以鉴别新治疗组 合和方法的机会。

IRM化合物通过免疫系统的TLR途径起作用，以激活多种细胞介导的抗肿瘤免疫应答(例如，T细胞激活)。已知免疫系统天然地利用一系列被称为检查点受体作为下调激活的免疫细胞(例如T细胞)的补偿手段，以便免受自身免疫。许多肿瘤已经进化出通过向检查点受体表达激动性表面蛋白来 逃避肿瘤环境中的抗肿瘤免疫应答的方法。涉及免疫激活与IRM化合物的组 合和用免疫检查点抑制剂化合物阻断免疫检查点通路的方法应有助于维持和 增强IRM引发的抗肿瘤免疫应答。

已经发现，IRM化合物N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基] 氧基}丁基)十八酰胺[具有化学式(I)的化合物]与至少一种免疫检查点抑制剂 化合物组合给予增强了对肿瘤的免疫应答。已经进一步发现，具有化学式(I) 的IRM化合物与至少一种免疫检查点抑制剂化合物的组合可以导致抗肿瘤应 答的令人惊讶的改善，这如与单独使用具有化学式(I)的IRM化合物或免疫 检查点抑制剂化合物(即不组合使用)的单独治疗相比显著降低的肿瘤生长 速率所证明的。

还意外地发现，当使用全身性给予(腹膜内)一种或多种免疫检查点抑 制剂化合物并且以使其主要定位并保持在肿瘤部位的方式给予(瘤内注射) 具有化学式(I)的化合物的方法时，也可以抑制远离瘤内注射部位的肿瘤生 长。这个结果甚至在仅免疫检查点抑制剂化合物的全身性给予(没有给予具 有化学式(I)的化合物)已显示出很大程度上无效的免疫检查点抑制剂化合物 的剂量浓度下发生。

因此，在一方面，本披露提供了一种用于治疗患有肿瘤的受试者的方 法，该方法包括给予治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂化合物和治 疗有效量的IRM化合物N-(4-{[4-氨基-2-丁基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基} 丁基)十八酰胺(具有化学式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐。