[发明专利]原位组织工程

说明书

技术领域

本发明涉及原位组织工程领域，更具体地涉及旨在提供可用作例如血管、输尿管和/或血液透析过程中的插管部位的组织结构的原位组织工程。

背景技术

在动脉旁路手术和血液透析血管通路中，需要血管移植物。然而，由于先前所得或先前存在的血管疾病，自体血管并不总是可用的，并且由于感染、狭窄和血栓形成，合成血管通常具有差的通畅率。

因此，最近的方法旨在例如通过体外方法、使用随时间被宿主细胞和基质替代的支架或通过原位血管组织工程提供完全生物血管。

原位血管组织工程在20世纪70年代首次提出，使用所谓的火花芯轴(Sparks mandrill)来产生围绕多孔涤纶网形成的组织囊(Sparks 1969Ann Thorac Surg Aug；8(2):104-13；Sparks 1970Ann Surg Nov；172(5):787-94)。将这个芯轴(mandrill)在肌肉中植入了几个月。然而，移植物由于血栓形成和动脉瘤形成而大部分失效(Hallin 1975Am Surg Sep；41(9):550-4；Hallin and Sweetman 1976Am J Surg Aug；132(2):221-3；Roberts and Hopkinson1977Nov 5；2(6096):1190-1)。

其他小组也研究了原位组织工程方法，但该方法使用腹膜(Campbell et al 1999Circ Res Dec 3；85(12):1173-8)或皮下袋(Sakai et al 2009J of Biomedical Materials Research Part B:Applied Biomaterials:Vol90B(1):412-410；Watanabe et al 2011J of Biomedical Materials Research B:Applied Biomaterials Vol90B(1):120-126)作为生物反应器。然而，腹膜内植入和随后的收集是相当有侵入性的，并引起粘连形成的风险，这可能阻碍成功的临床实施。此外，并非所有植入物都被包封了(Campbell et al 1999CircRes Dec 3；85(12):1173-8)，因此必须植入若干装置。Sakai和Watanabe的方法也留下了优化例如植入物和所产生组织的特性的空间。本发明规避和/或解决了与早期方法相关的一些问题，且目的在于改进原位组织工程(特别是原位血管组织工程)的方法。

发明内容

本发明涉及一种不同的方法，其中使用人或动物体的皮下空间作为生物反应器，在原位快速产生完全生物组织工程化血管。使用皮下空间作为生物反应器具有容易实现以及存在组织工程化血管所需的大多数组分(例如胶原、弹性蛋白、成纤维细胞和大血管网络)的优点。此外，在一些临床环境例如血液透析血管通路中，就是需要血管移植物的位置。

此概念利用针对合成模具(例如圆柱形聚合物杆)的异物反应，所述聚合物杆将引起炎症反应，导致其被组织结构包封。这种管状组织结构可以形成组织工程化血管的基础。

本发明人发现，通过调节植入材料特性，即材料类型、表面改性和生物活性涂层，可以改善皮下植入的合成杆周围的组织结构形成。与旨在引起尽可能少的组织反应的大多数研究相比，本发明的原位组织工程方法的目的在于故意引起显著的组织反应，这对细胞类型、基质形成、所产生组织的排列和分布有特定要求。

此外，本发明人克服了关于制造具有合格特性、用于人或更大动物(>50kg)、由聚(对苯二甲酸氧化乙烯酯)-聚(对苯二甲酸丁二醇酯)共聚物组成的大直径杆(例如30-100mm)的问题。使用由两个半部(halves)组成的模腔设计新的压模原理，所述模腔的两个半部可以分离以使杆无损移除。

详细描述

本发明提供了一种装置，其(至少部分或全部)采用直径为3-20mm的杆的形状，其中装置的表面包括能够引起异物反应的缓慢生物降解的材料或不可生物降解材料，其含量为例如以装置的重量计，至少0.5wt％、5wt％、10wt％或20wt％。外层的表面，即装置的(外)表面的均方根粗糙度(Rq)为至少100nm，优选至少125nm，更优选至少150nm。不排除Rq可以为至多300nm、500nm、1000nm、2000nm、5000nm或甚至更多。