[发明专利]涉及工程化Fc构建体的组合物和方法

说明书

本发明涉及工程化IgG Fc构建体的组合物和方法，其中所述Fc构建体包含一个或多个Fc结构域。

背景

治疗性蛋白质，例如治疗性抗体和Fc-融合蛋白质已快速成为一种用于患有免疫学疾病和炎症疾病的患者的临床上重要的药物类别。

发明概述

本发明涉及具有生物活性的含Fc结构域的治疗性构建体。此类构建体可以具有令人希望的血清半衰期和/或针对Fc受体的结合亲和力和/或亲合力。这些构建体可以适用于例如减轻受试者中的炎症、促进受试者中的自身抗体清除、抑制受试者中的抗原呈递、阻断受试者中的免疫应答(例如，阻断该免疫应答基于免疫复合物的激活)、并且治疗受试者中的免疫学疾病和炎症疾病(例如，自身免疫性疾病)。在此描述的Fc构建体可以用于治疗患有免疫学疾病和炎症疾病的患者而不需要显著刺激免疫细胞。

总的来说，本发明涉及具有2-10个Fc结构域的Fc构建体，例如具有2、3、4、5、6、7、8、9、或10个Fc结构域的Fc构建体。在一些实施例中，Fc构建体包含2-10个Fc结构域、2-5个Fc结构域、3-5个Fc结构域、2-8个Fc结构域、或2-6个Fc结构域。该构建体可以包含2-6(例如，2、3、4、5、或6)个相关多肽，每个多肽包含至少一个Fc结构域单体，其中该构建体的每个Fc结构域单体与该构建体的另一个单体是相同的或不同之处不多于20个氨基酸(例如，不多于15个、10个氨基酸)，例如不多于20、15、10、8、7、6、5、4、3或2个氨基酸。在此描述的Fc构建体不包含免疫球蛋白的抗原结合结构域。在一些实施例中，Fc构建体(或Fc构建体内的Fc结构域)完全或部分地通过存在于不同多肽中的Fc构域单体缔合而形成。在某些实施例中，Fc构建体不包含促进两个多肽缔合的额外结构域(例如，IgM尾片或IgA尾片)。在其他实施例中，共价键仅存在于Fc构建体中连接形成Fc结构域的两个Fc结构域单体之间。在其他实施例中，Fc构建体不包含Fc结构域之间的共价键。仍在其他实施例中，Fc构建体提供足够的结构柔性，这样使得Fc构建体中的所有或基本上所有Fc结构域能够同时与细胞表面上的Fc受体相互作用。在一些实施例中，Fc构建体包含通过接头(例如，柔性氨基酸间隔区)连接的至少两个Fc结构域。在一个实施例中，结构域单体的一级序列与野生型或彼此的不同之处在于它们具有二聚化选择性模块。

本发明的Fc构建体可以处于一种药物组合物中，该药物组合物包含具有2-10个Fc结构域的Fc构建体(例如，具有2、3、4、5、6、7、8、9、或10个Fc结构域的构建体，诸如在此描述的那些构建体)的基本上同源的集合(population)(例如，至少85％、90％、95％、98％、或99％同源)。因此，可以产生不具有大量聚集或不需要的多聚化的Fc构建体的药物组合物。

在一个方面中，Fc构建体包含形成两个Fc结构域的三个多肽。第一多肽具有化学式A-L-B，其中A包含第一Fc结构域单体；L是接头；并且B包含第二Fc结构域单体。第二多肽包含第三Fc结构域单体，并且该第三多肽包含第四Fc结构域单体。在此方面中，第一Fc结构域单体和第三Fc结构域单体组合以形成第一Fc结构域。类似地，第二Fc结构域单体和第四Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域。本发明此方面的示例性Fc构建体在图4和6中示出。

在某些实施例中，第一Fc结构域单体和第三Fc结构域单体包含促进在这些Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。在其他实施例中，第二Fc结构域单体和第四Fc结构域单体包含促进在这些Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。

在某些实施例中，A、B、第二多肽以及第三多肽中的一个或多个由Fc结构域单体组成。在一个实施例中，A、B、第二多肽以及第三多肽各自均由Fc结构域单体组成。

在某些实施例中，Fc构建体可以进一步包含一个异源部分，例如肽，例如结合血清蛋白的肽，例如白蛋白结合肽。该部分可以例如通过接头连接至B或第三多肽的N-末端或羧基末端。