[实用新型]一种18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷胺酰胺的自动化制备装置

说明书

技术领域

本实用新型涉及一种正电子发射断层显像(PET)药物的自动化标记制备和纯化装 置，具体涉及一种¹⁸F-(2S,4R)-4-氟-L-谷胺酰胺[(2S,4R)-2,5-二氨基-4-氟-5-氧代戊酸] 的自动化制备装置。

背景技术

正电子发射断层显像(positronemissiontomography，PET)是一种已经广泛应 用于临床的显像手段，其原理是通过检测正电子药物在人体内的分布来反映特定靶向的生 理和病理变化，从而进行疾病诊断和研究。正电子药物是PET实现功能的关键，该类药物由 医用正电子核素标记，进入人体后能够参与特定生理过程或结合于特定靶向。

目前临床应用最广泛的放射性药物是2-¹⁸F-2-脱氧-D-葡萄糖([¹⁸F]FDG)，主要用 于肿瘤的诊断、分型和疗效评鉴。在临床应用中发现，一些肿瘤的[¹⁸F]FDG-PET显像呈阴性 结果，这表明这些肿瘤的代谢和能量来源可能是葡萄糖以外的其他物质。近期研究表明， [¹⁸F]FDG显像阴性的肿瘤代谢底物可能是谷氨酰胺。谷氨酰胺是人体血液中浓度最高的氨 基酸(最高约为1mM)，能够在线粒体内参与三羧酸循环而产生能量，或合成细胞构成物质， 用于肿瘤细胞的增殖和存活。在肿瘤细胞中可能同时存在葡萄糖和谷氨酰胺两种代谢途 径，使得肿瘤细胞可以选择能量来源，因此以谷氨酰胺代谢为靶向的PET显像正电子药物可 能能够检测[¹⁸F]FDG显像阴性的肿瘤，弥补[¹⁸F]FDG的不足，从而提高对肿瘤的检测准确 度。在反映谷氨酰胺代谢的放射性药物中，初步评价研究表明¹⁸F-(2S,4R)-4-氟-L-谷胺酰 胺[(2S,4R)-2,5-二氨基-4-氟-5-氧代戊酸，¹⁸F-(2S,4R)-4-FGln]具有良好的生物活性，可 能弥补[¹⁸F]FDG在肿瘤诊断上的不足，具有重大的应用价值。

以谷氨酰胺参与的能量代谢为靶向的PET显像正电子药物多以谷氨酰胺为结构基 础，在分子中引入不同的放射性核素，其中放射性核素F-18具有较长的物理半衰期(109.8 分钟)，而且可以通过医用回旋加速器方便地制得，有利于在临床上推广应用。

中国发明专利CN102083772A(公开号)、美国专利US2010/0290991A1(公开号)、美 国专利US2014/0301948A1(公开号)报道了F-18标记的谷氨酰胺类似物用于肿瘤显像，存 在的问题是在这些专利中均未对标记的谷氨酰胺类似物第2号位上的手性位置进行拆分， 其结构如下：

已知氨基酸类化合物2位上的构型对其在生物体内的代谢情况具有重要的影响， 只有该位置L构型的氨基酸才能参与人体代谢，因此2位构型不同的标记谷氨酰胺类似物的 生物性质可能有较大差异；同时上述专利并未明确报道F-18标记的谷氨酰胺类似物的制备 方法。

值得注意的是上述专利重点报道了F-18标记谷氨酸类似物的制备方法，谷氨酸和 谷氨酰胺的结构不同，谷氨酸末端上的基团是羧酸，而谷氨酰胺末端上的基团是酰胺，具体 结构如下：

左侧(A)为谷氨酸，右侧(B)为谷氨酰胺；两者的体内代谢途径和机制不同：谷氨酸 主要参与氨基酸合成等氨基酸代谢，不能直接进入三羧酸循环而产生能量，而谷氨酰胺可 以参与三羧酸循环而提供能量，因此能量代谢为靶向的PET显像正电子药物需以谷氨酰胺 为结构基础。

中国发明专利CN102595888A(公开号)和美国专利US8747809B2(授权号)报道了F- 18标记谷氨酰胺类似物4-氟谷氨酰胺(4-FGln)的制备方法，具体是在谷氨酰胺的4位上引 入放射性核素F-18，这导致分子中有两个手性中心，从而存在4个光学异构体，具体结构如 下：