[发明专利]一种依维莫司的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种依维莫司的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

依维莫司化学名为：

(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24, 25,26,27,32,33,34,34a-十六氢-9,27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧环 己基]-1-甲基乙基]-10,21-二甲氧-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂 氮杂三十一环烯-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-戊酮

结构式

分子式：C₅₃H₈₃NO₁₄

分子量：958.22

依维莫司是PI3K/AKt信号通道上的一种多功能细胞内激酶mTOR的抑制剂PI3K/AKt信号 通道在人体内作用很多，包括调节蛋白质合成、细胞新陈代谢、生长、增殖以及新血管的形 成。mTOR功能失调会导致多种疾病，包括肿瘤TSC1或TSC2基因突变会影响其抑制mTOR活 性的功能，从而导致mTOR活性增加。而mTOR活性增加会增强细胞生长和增殖，最终导致肿 瘤的形成。

与其他mTOR抑制剂类似，依维莫司进入细胞后能与immunophilinFK506结合蛋白 FKBP12结合，形成依维莫司FKBP12复合物。该复合物通过与mTOR紧密结合而抑制mTOR 的下游S6核糖体蛋白激酶(S6K1)及真核延伸因子4E结合蛋白(4E-BP1)的活性。动物实验还 表明依维莫司能通过降低缺氧诱导因子(如HIF-1)及血管内皮生长因子(VEGF)的表达，从而 抑制与肿瘤增殖"扩散紧密相关的血管的形成。

美国FDA于2009年3月30日批准Novartis(诺华)公司的依维莫司片(EverolimusTablets， 商品名：Afinitor。)用于已采用舒尼替尼或索拉非尼治疗无效的晚期肾细胞癌患者。该药于 2003年首次在瑞典上市，2007年10月14日在欧洲被批准用于治疗胃肠胰腺神经分泌瘤。2013 年6月22日在中国批准用于治疗晚期肾细胞癌患者。目前国内尚无获得生产批文的公司，良好 的市场前景引起了很多企业对该品种的关注，加大了对该产品研发的力度。

目前依维莫司的合成路线都是通过西罗莫司为起始原料经过2步化学合成制得。再合成方 面由于起始原料西罗莫司的价格过高，导致合成依维莫司的合成成本过高。目前依维莫司的 纯化方法主要是通过制备液相纯化获得，但今年报道的专利文献，对依维莫司粗品的纯化逐 渐考虑使用柱层析纯化，我们尝试过用柱层析的方法对产品纯化，但只能针对有关物质进行 良好控制，若想将异构体含量控制在原研药水平，只通过柱层析纯化是无法实现的。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明提供了一种依维莫司的制备方法，采用的技术方案如下：

本发明的目的在于提供一种依维莫司的制备方法，该方法包括侧链的合成及侧链与作为 起始原料的西罗莫司发生取代反应、水解反应、制备液相纯化共5个工艺步骤，得到依维莫司。

本发明方法包含下列步骤：

本发明提供一种依维莫司的制备方法，该方法包括下列步骤：

1)以三乙胺为缚酸剂，将乙二醇在叔丁基二甲基氯硅烷反应，获得叔丁基二甲基羟乙氧基 硅烷；

2)将步骤1)获得的叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷和三氟乙酸酐反应，获得叔丁基二甲硅氧基 三氟甲磺酸乙酯；

3)将西罗莫司和步骤2)获得的叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸乙酯反应，获得40-氧-[2-(叔丁 基二甲基硅烷基)氧]乙基西罗莫司；

4)将步骤3)获得的40-氧-[2-(叔丁基二甲基硅烷基)氧]乙基西罗莫司在稀盐酸的作用下获 得依维莫司粗品；

5)将步骤4)获得的依维莫司粗品经过制备液相纯化获得依维莫司；所述制备液相纯化为两 次正相制备色谱纯化。

该方法，包括如下步骤：